렌바티닙 10mg 캡슐

혈소판 감소증ᵃ 백혈구 감소증ᵃ 호중구 감소증ᵃ

림프구 감소증ᵃ

혈중 갑상선 자극 호르몬 증가

탈수 저마그네슘혈증ᵇ 고콜레스테롤혈증ᵇ

심근경색ᶜ,† 심부전증 심전도 QT간격 연장 박출율감소

출혈 ᵈ,†,‡ 고혈압 ᵉ,‡ 저혈압

폐 색전증†

설사 위장관 및 복부통증ᶠ 구토 메스꺼움 구강염증ᵍ 구강통증ʰ 변비 소화불량 구강건조

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

혈중 빌리루빈 증가ʲ,‡ 저알부민혈증ʲ,‡ 알라닌아미노전이효소 증가‡ 아스파르트산 아미노전이효소 증가‡

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

간부전(간기능상실)ᵏ, ‡, † 간뇌병증ˡ,‡,† 혈중 알칼리 인산분해효소증가 간기능이상 감마글루타밀전이효소 증가 담낭염

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

각화과다증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

단백뇨‡

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

신부전사례ⁿ,† 신장애 혈중크레아티닌농도 상승 혈중요소농도상승

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

호중구 수 감소

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

림프구 수 감소

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

알부민 감소

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

방사성요오드에 불응인 분화갑상선암환자 452명에서 가장 흔하게 보고된 (30% 이상의 환자에서 발생) 약물이상반응은 고혈압(68.6%), 설사(62.8%), 식욕감퇴(51.5%), 체중감소(49.1%), 피로(45.8%), 메스꺼움(44.5%), 단백뇨(36.9%), 구내염(35.8%), 구토(34.5%), 발음곤란(34.1%), 두통(34.1%), 및 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (PPE) (32.7%)이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약의 용량 감소를 야기한 가장 흔한 (환자의 5% 이상) 약물이상반응은 고혈압, 단백뇨, 설사, 피로, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군, 체중감소, 식욕감퇴였다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약의 투여중단을 야기한 가장 흔한 약물이상반응은 단백뇨, 무력증, 고혈압, 뇌혈관 사고, 설사, 폐색전증이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약을 투여 받은 군에서 관찰된 가장 흔한 이상반응 (≥20%)은 빈도가 감소하는 순으로 고혈압, 피로, 설사, 식욕 감소, 관절통/근육통, 체중 감소, 복통, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군, 단백뇨, 발음곤란, 출혈사례, 갑상선기능저하증 및 메스꺼움이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

가장 흔하게 발생한 중대한 이상 반응 (≥2%)은 간뇌병증 (5%), 간부전(간기능상실) (3%), 복수 (3%) 및 식욕 감소 (2%)였다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약 투여군에서 용량 감소 또는 일시중지로 이어진 가장 흔한 이상 반응 (≥5%)은 피로 (9%), 식욕 감소 (8%), 설사 (8%), 단백뇨 (7%), 고혈압 (6%) 및 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (5%)이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약 투여군에서 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응 (≥1%)은 피로 (1%), 간뇌병증 (2%), 고빌리루빈혈증 (1%) 및 간부전(간기능상실) (1%)이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

표2는 3상 (REFLECT) 임상시험의 이 약 투여 환자의 10% 이상에서 발생한 이상반응을 나타낸다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

갑상선 기능 저하증ᵃ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

구내염(입안염)ᵈ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

관절통/근육통ᵍ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

단백뇨ʰ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고혈압ʲ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

출혈 사례ᵏ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

표3에서, 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 2% 이상에서 발생한 3-4등급의 실험실 수치 이상을 제시하고 있다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

감마글루타밀전이효소 (GGT) 증가

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

저나트륨혈증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

아스파르트산 아미노 전이효소 (AST) 증가

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

알라닌 아미노 전이효소 (ALT) 증가

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고칼륨혈증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

크레아티닌 증가

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

장 천공(뚫림)

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

빈도 3% 이상의 중대한 이상반응은 고혈압 (4.4%) 및 요로 감염 (3.2%)이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약의 영구 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 고혈압 (2%), 무력증 (1.8%), 설사 (1.2%), 식욕감소 (1.2%), 단백뇨 (1.2%), 구토 (1.2%)였다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약의 용량 감소를 야기한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 고혈압 (18%), 설사 (11%), 손-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 (9%), 단백뇨 (7%), 피로 (7%), 식욕감소 (6%), 무력증 (5%), 체중감소 (5%)였다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약의 일시 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 고혈압 (11%), 설사 (11%), 단백뇨 (6%), 식욕감소 (5%), 구토 (5%), 알라닌 아미노전이효소 증가 (3.5%), 피로 (3.5%), 오심 (3.5%), 복통 (2.9%), 체중감소 (2.6%), 요로 감염 (2.6%), 아스파르트산 아미노전이효소 증가 (2.3%), 무력증 (2.3%), 손-발바닥 홍반성 감각 이상 (2%)이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

갑상선 저하증ᵇ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고혈압ᶜ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

출혈 사례ᵈ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

구내염(입안염)ᵍ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

근골격 장애ⁱ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

식욕감소ʲ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

단백뇨ᵏ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

요로 감염ˡ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

발성 장애

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

손-발바닥 홍반성 감각 이상ᵐ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고중성지방혈증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고혈당증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

저인산혈증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

크레아틴 활성효소 증가

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

중성구 감소증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상 반응은 출혈성 사건 (5%), 설사 (4%), 고혈압 (3%), 심근 경색 (3%), 폐염증 (3%), 구토 (3%), 급성 신 손상 (2%), 부신(콩팥위샘) 부전 (2%), 호흡 곤란 (2%) 및 폐렴 (2%)이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약, 펨브롤리주맙 또는 두 약 모두의 영구적인 투여 중단을 야기한 가장 흔한 이상 반응 (≥2%)은 폐염증 (3%), 심근 경색 (3%), 간독성 (3%), 급성 신 손상 (3%), 발진 (3%) 및 설사 (2%)였다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

이 약의 용량 감량 또는 일시 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응 (≥5%)은 설사 (26%), 피로 (18%), 고혈압 (17%), 단백뇨 (13%), 식욕 감소 (12%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (11%), 오심 (9%), 구내염(입안염) (9%), 근육골격통증 (8%), 발진 (8%), 리파아제 증가 (7%), 복통 (6%), 구토 (6%), 알라닌 아미노 전이효소 증가 (5%) 및 아밀라아제 증가 (5%)였다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

표6과 표7은 CLEAR 시험에서 이 약과 펨브롤리주맙으로 치료 받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상 반응과 실험실 수치이상을 나타낸다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

구내염(입안염)ᶜ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

근골격 통증ᵉ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

갑상선 저하증ᶠ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고혈압ᵍ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

출혈성 사건ʰ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

식욕 감소ⁱ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

손바닥-발바닥 홍반성 감각이상 증후군ᵏ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

단백뇨ˡ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

급성 신 손상ᵐ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

간독성ⁿ

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

저혈당증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

크레아틴 인산 활성 효소 증가

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고마그네슘 혈증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

고칼슘 혈증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 간 관련 약물이상반응은 저알부민혈증 (이 약 투여군 9.6% vs. 위약군 1.5%) 및 알라닌아미노전이효소 (이 약 투여군 7.7% vs. 위약군 0%), 아스파르트산 아미노전이효소 (이 약 투여군 6.9% vs. 위약군 1.5%) 및 혈중 빌리루빈 (이 약 투여군 1.9% vs. 위약군 0%)의 증가를 포함한 간효소치 증가이다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

위약(속임약, 모양약, 헛약)에서보다 0.75% 이상의 발생률로 나타난 이상반응은 코피(11.9%), 혈뇨(6.5%), 타박상(4.6%), 잇몸출혈(2.3%), 혈변(2.3%), 직장출혈 (1.5%), 혈종(1.1%), 치질출혈 (1.1%), 후두출혈(1.1%), 점상출혈 (1.1%) 및 두개내 종양출혈 (0.8%)이었다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

3상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 한국인 환자의 20%이상에서 발생한 치료와 연관된 이상반응은 고혈압, 단백뇨 (각각 55.6%), 피로, 무기력, 혈소판 수 감소 (각각 33.3%), 설사, 식욕감소, 체중감소, 구내염(입안염), 손-발바닥 홍반성감각이상증후군, 근육통, 혈뇨, 잇몸통증 (각각 22.2%) 이었으며, 이 약의 치료와 연관된 중대한 이상반응은 청각손실, 괴사성 폐렴 및 돌연사였다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

통증, 부종, 흉통(가슴통증)

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

간 기능 시험 감소

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

섭식 저하

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

간의 장애

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

위 식도 역류 질환

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

근육 쇠약

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

갑상선 장애

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

서혜부 통증

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

분화갑상선암에서, 이 약을 투여한 환자에서 알라닌아미노전이효소의 증가, 아스파르트산 아미노전이효소의 증가 및 혈중 빌리루빈의 증가를 포함하여 간과 관련된 이상반응이 가장 흔하게 보고되었다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

QT/QTc 간격 연장은 위약(속임약, 모양약, 헛약)을 투여받은 환자군에서보다 이 약을 투여받은 환자군에서 더 높은 발생율로 보고되었다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

이 약의 용량감소 또는 일시중지 이전에 오심, 구토 및 설사에 대한 최적의 의학적 치료가 선행되어야 한다.

식약처 허가사항 · 용법·용량

간질성 폐질환이 발생할 수 있으므로 주의 깊게 관찰하고, 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 조치를 취해야 한다.

식약처 허가사항 · 3. 이상반응

환자의 심장 대상부전의 임상 증상 또는 징후가 나타나는지 관찰되어야 하며, 그에 따른 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다.

이 약은 동맥 혈전색전증 사례가 나타나는 경우 투여를 중단하여야 한다.

설사 또는 탈수/저혈량증에 대해 즉각적인 관리를 시작해야 한다.

이 약은 신장증후군이 나타나는 경우 투여가 중단되어야 한다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

설사 발생 시 즉각적인 관리를 시작해야 한다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

위장관 천공(뚫림) 또는 누공이 있는 환자의 경우 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

누공 악화를 방지하기 위해 누공이 있는 환자에게 이 약의 치료를 시작하여서는 안되며, 식도 또는 기관지 기관 침범이 있고, 4등급의 누공이 있는 환자에게는 투여를 영구적으로 중단하여야 한다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

PRES의 증상 또는 징후가 보이는 환자에서 용량의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

출혈이 나타나는 경우 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

턱 골 괴사가 발생하는 경우 이 약을 일시 중단하고, 적절한 회복에 대한 임상적 판단을 근거로 재투여 한다.

식약처 허가사항 · 4. 일반적 주의

이 약은 항암요법에 충분한 지식과 경험이 있는 전문의에 의해 투여가 시작되고 감독(독성을 줄임) 되어야 한다. 이 약은 환자에게 더 이상 임상적인 유익성이 없거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속 투여해야 한다.

이 약은 매일 같은 시간에 식사와 관계없이 경구로 복용한다.

예정된 투여시간에 복용을 잊은 경우, 다음날 복용시간까지 12시간 미만으로 남았다면 당일 복용을 생략한다. 다음날 두 배로 복용하지 않는다.

● 분화갑상선암 성인에서 이 약의 권장 투여용량은 1일 1회 24mg이다. 이상반응 관리를 위하여 1일 투여량은 필요에 따라 조절할 수 있다(아래 ‘2) 용량조절’ 항 참조).

● 간세포성암 이 약의 권장 투여용량은 체중을 기준으로 한다. - 60kg 이상인 환자: 12mg - 60kg 미만인 환자: 8mg 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 1일 1회 투여를 지속한다.

간세포성암에서 10mg 용량의 사용에 대한 임상적 근거는 없다.

● 자궁내막암 이 약의 권장 투여용량은 1일 1회 20mg을 경구투여 하는 것으로 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여하며, 병용 투여하는 펨브롤리주맙은 3주마다 30분 동안 200mg을 정맥 점적주입한다.

● 신세포암 이 약의 권장 투여용량은 1일 1회 20mg을 경구투여 하는 것으로 펨브롤리주맙 200mg을 3주마다 30분동안 정맥 점적주입하여 병용 투여하며, 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 또는 최대 2년까지 병용 투여한다.

2년의 병용 요법 투여 후, 이 약은 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 단일 약제로서 투여될 수 있다.

경증(경증상 가벼운 증상)에서 중등도의 이상반응 (예 : 1등급 또는 2등급)은 적절한 관리에도 불구하고 환자가 견딜 수 없는 경우를 제외하고, 일반적으로 이 약의 투여중단의 사유가 되지 않는다.

중증의 이상반응 (예: 3등급) 또는 견딜 수 없는 이상반응의 경우 증상이 해결 또는 개선될 때 까지 이 약의 투여를 일시적으로 중지하고, 표1 및 표2에 제시된 대로 용량을 감소시킨 뒤 투여를 재개하여야 한다.

이 약의 용량감소 또는 일시중지 이전에 오심, 구토 및 설사에 대한 최적의 의학적 치료가 선행되어야 한다.

고혈압 3등급 - 적절한 항고혈압 치료에도 불구하고 지속되는 3등급에 대해 일시 중단 - 고혈압이 2등급 이하로 조절되는 경우 감소된 용량으로 투여 재개 4등급 - 영구 중단

심장 기능 장애 3등급 - 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 이상 반응의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단 4등급 - 영구 중단 동맥 혈전성 사례 모든 등급 - 영구 중단

간독성 3등급 또는 4등급 - 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 간독성의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단 - 간부전(간기능상실)에 대해 영구 중단

신부전 또는 신장애 3등급 또는 4등급 - 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 신장애의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단

단백뇨 ≥2g/24시간 - 2g/24시간 이하로 감소할 때까지 일시 중단 - 감소된 용량으로 투여 재개 - 신장 증후군에 대해 영구 중단

위장관 천공(뚫림) 모든 등급 - 영구 중단 누공 형성 3등급 또는 4등급 - 영구 중단

QT 연장 >500 ms 또는 베이스라인 대비 >60 ms 증가 - ≤480 ms 또는 베이스라인으로 개선될때까지 일시 중단 - 감소된 용량으로 투여 재개

가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS) 모든 등급 - 완전히 회복될 때까지 일시 중단 - 신경 증상의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단

기타 이상 반응 지속되거나 견딜 수 없는 2-3등급 이상 반응 4등급의 실험실 수치 이상 - 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 감소된 용량으로 투여 재개 4등급 이상 반응 - 영구 중단

표2. 이상반응 발생 시 렌비마의 권장 용량 감량 효능효과 1차 용량 감량 2차 용량 감량 3차 용량 감량 분화갑상선암 20mg 1일1회 14mg 1일1회 10mg 1일1회

간세포성암 체중 ≥ 60kg 8mg 1일1회 4mg 1일1회 4mg 격일1회 체중 ＜ 60kg 4mg 1일1회 4mg 격일1회 투여 중단

자궁내막암 14mg 1일 1회 10mg 1일 1회 8mg 1일 1회

신세포암 14mg 1일 1회 10mg 1일 1회 8mg 1일 1회

이 약과 펨브롤리주맙을 병용투여 시, 한 가지 또는 두 가지 약물의 용량을 적절히 조절한다. 이 약을 표 1 및 표 2에 따라 일시중단하거나 용량을 감량하거나 영구 중단한다. 추가적인 용량 조절 정보에 대해서는 펨브롤리주맙의 허가 사항을 참조한다.

생명에 위협을 주는 이상반응 (예: 4등급)의 경우 투여를 영구 중단하여야 한다. 이때 생명에 위협을 주지 않는 것으로 판단되는 실험실 수치 이상은 제외하며, 이 경우에는 중증의 이상반응 (예: 3등급)에 준하여 관리되어야 한다.

140mmHg ≤ 수축기 혈압 <160mmHg 또는 90mmHg ≤ 확장기 혈압 <100mmHg - 항고혈압제를 투여받고 있지 않은 경우 : 이 약을 지속적으로 투여하면서 항고혈압요법을 시작 - 항고혈압제를 투여받고 있는 경우 : 이 약을 지속적으로 투여하면서, 현재 투여 받고 있는 항고혈압제의 용량 증가 또는 추가적인 항고혈압 요법을 시작

적절한 항고혈압 요법에도 불구하고 수축기 혈압≥160mmHg 또는 확장기 혈압≥100mmHg 1. 이 약 투여를 보류 2. 수축기 혈압 ≤150mmHg 및 확장기 혈압 ≤95mmHg이고, 최소 48시간 동안 항고혈압요법을 안정적으로 투여받고 있는 환자의 경우 한 단계 감소된 용량으로 투여 재개(용법·용량항의 표1 참조)

생명에 위협을 주는 결과 초래 시 (악성고혈압, 신경학적 결손, 고혈압위기) 신속한 중재가 요구됨. 이 약 투여를 중단하고 적절한 의학적 관리 시작

2) 모유수유를 하고 있는 환자