발프로산나트륨 500mg 정

1) 다른 항뇌전증약을 투여 받고 있는 환자 : 이 약을 적절한 용량에 이를 때까지 2주에 걸쳐 천천히 증량하며, 현재 사용하는 다른 항뇌전증약은 발작 조절에 유의하면서 감량 한다.

식약처 허가사항 · 1. 뇌전증

살리실산 유도체를 병용할 경우 두 약물이 동일한 대사 경로를 거치므로 이 약의 투여를 중지해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여중인 환자

식약처 허가사항 · 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

발열 및 통증이 있는 경우, 특히 유아에는 이 약과 아스피린을 병용투여해선 안 된다.

(10) 메플로퀸: 메플로퀸은 발프로산의 대사를 증가시키며 경련 효과를 가지고 있으므로 병용 투여 시 뇌전증 발작이 일어날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

(3) 페노바르비탈: 이 약은 페노바르비탈의 혈중농도를 증가시키기 때문에(간대사를 억제함) 특히 소아에게서 진정작용이 나타날 수 있다. 또한 페노바르비탈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 따라서 병용 투여시에는 처음 15일 동안 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 만약 진정작용이 나타나면 즉시 페노바르비탈의 용량을 감소시키고 혈중농도를 체크한다.

식약처 허가사항 · 6. 상호작용

(23) 이 약은 발프로산으로 대사되므로 발프로산의 과량 투여를 막기 위하여 동일한 대사 과정을 거치는 다른 약물(예: 디발프로산염, 발프로미드)과 병용투여하지 않도록 한다.

식약처 허가사항 · 6. 상호작용

3 세 미만의 간독성의 위험성이 있으므로 유아에게 살리실산 유도체를 병용투여하지 않는다.

식약처 허가사항 · 8. 소아에 대한 투여

• 뇌전증의 치료 시 - 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다. - 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램(‘5. 일반적 주의’참조) 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. • 양극성장애의 치료 시 - 임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다. - 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

2) 자살충동과 자살행동: 항뇌전증약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현(드러냄, 드러내 보임) 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다.

따라서 처방자는 항뇌전증약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

때때로 치명적일 수도 있는 심한 간손상이 예외적으로 보고된 바 있다. 특히 복합 항경련 치료를 받는 환자의 경우에, 카르니틴 결핍, 요소회로 장애, POLG 돌연변이와 같은 미토콘드리아 장애를 포함한 선천성 대사 장애, 퇴행성 질환, 뇌의 기질 장애 또는 정신 지체를 수반한 심한 발작성 질환을 갖는 3세 미만의 소아 및 유아는 위험이 크다. 3세 이상에는 발현(드러냄, 드러내 보임) 빈도가 상당히 감소되며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어든다. 이러한 환자군에 투여 시 이 약을 단독 요법으로 사용해야 하고 특별한 주의가 필요하다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

조기 진단을 위해서 환자의 증상을 관찰하는 것이 필수적이다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

심각한 혹은 치명적인 간손상에 앞서 발작 빈도 증가, 육체적 권태감, 식욕감퇴, 상복부 통증, 구토, 다양한 형태의 국소적 혹은 전신적 부종 그리고 기면상태, 탈진, 졸음과 같은 비특이적인 증상들이 선행될 수 있으므로 이러한 증상 발현(드러냄, 드러내 보임)을 면밀히 모니터해야 한다. 환자(또는 어린아이인 경우 가족)는 이러한 증상이 나타나면 즉시 어떠한 증상이라도 의사에게 보고하여야 하며, 의사는 임상검사 및 간기능에 대한 생물학적 검사를 포함한 조사를 즉시 수행하여야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

이 약 투여시작 전과 투여 후 처음 6개월 동안 위험성이 있는 환자에서 특히 정기적으로 간기능 검사가 실시되어야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

다른 생물학적 비정상치(피브리노겐과 응집 인자의 감소, 빌리루빈 농도의 증가, 트랜스아미나제의 상승)와 더불어 프로트롬빈 수치가 비정상적으로 낮을 경우 약물의 투여를 중지한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

살리실산 유도체를 병용할 경우 두 약물이 동일한 대사 경로를 거치므로 이 약의 투여를 중지해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

발프로산은 미토콘드리아 DNA와 핵에 암호화된 POLG 유전자의 돌연변이로 인한 기저 미토콘드리아 질병의 임상 징후를 유발하거나 악화시킬 수 있다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

특히, 발프로산으로 인한 급성 간부전(간기능상실) 및 간독성과 관련 있는 사망이 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마 (POLG, polymerase gamma) 유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사증후군(알퍼-후텐로허병(Alper's-Huttenlocher Syndrome) 등)이 있는 환자에서 이러한 증후군이 없는 환자보다 더 높은 비율로 발생하였다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

POLG와 관련성 있는 기능 이상은 설명되지 않는 간성뇌증을 포함하여 난치성뇌전증(초점성, 근간대성), 뇌전증지속증, 발달장애, 정신운동 퇴행, 축색 감각운동 신경병증, 근육병증 소뇌성 운동실조, 안근마비, 후두부 전조를 동반한 복합편두통과 같은 POLG 연관성 기능 장애가 의심되는 증상이 있거나 가족력이 있는 환자에서 의심하여야 한다. POLG 유전자 돌연변이 검사는 이러한 장애의 진단 평가를 위한 현재 임상 기준에 따라 시행되어야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

유전성 미토콘드리아 질병이 임상적으로 의심되는 2세 이상의 소아 환자에서, 발프로산은 다른 항뇌전증약에 실패한 경우에만 투여되어야 한다. 이러한 더 나이가 든 환자에서 발프로산 치료 기간 동안 정기적인 임상 평가와 간기능 모니터링을 통하여 급성 간장애 발생 여부를 면밀히 모니터링하여야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

5) 요소회로질환(urea cycle disorders) 및 고암모니아혈증 위험: 요소회로 효소 결핍이 의심되면, 이 약으로 인한 고암모니아혈증의 위험성 때문에 투여 시작 전에 대사기능 검사를 시행하여야 한다. 요소회로 효소가 부족한 환자는 이 약이 권장되지 않는다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

드문 유전적 비정상군(특히 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍증)인 요소회로질환 환자에게 발프로산 투여를 시작 후 때때로 치명적인 고암모니아혈증성 뇌병증이 보고되었다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

다음의 환자는 발프로산 투여전 요소회로질환 여부의 평가를 고려하여야 한다. : 1)설명되지 않은 뇌병증 또는 혼수병력, 단백질 부하(스트레스)와 관련된 뇌병증, 임신과 관련된 또는 분만 후뇌병증, 설명되지 않은 정신지체, 또는 혈중암모니아 혹은 글루타민 상승력이 있는 환자 2) 주기적인 구토와 기면, 발작적 과대 과민 증, 운동실조, 저혈중요소질소(blood urea nitrogen), 단백질 회피가 있는 환자 3) 요소회로질환의 가족력이 있거나 설명되지 않는 유아 사망(특히 남성)의 가족력이 있는 환자 4) 요소회로질환의 다른 증상이나 징후가 있는 환자.

식약처 허가사항 · 1. 경고

발프로산 투여 중 설명되지 않는 고암모니아혈증성 뇌병증 증상이 발생한 환자는 약물 투여 중단을 포함한 즉각적인 처치를 받고 기저 요소회로질환에 대해 평가해야한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

발프로산 투여는 고암모니아 혈증(고암모니아혈증 뇌 병증을 유발할 수 있음)을 초래할 수 있는 저카르니틴혈증의 발생 또는 악화를 유발할 수 있다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

발프로산 투여로 인한 증상성 저카르니틴혈증의 위험은 카르니틴과 관련된 미토콘드리아 장애를 포함하는 대사장애 환자, 카르니틴 영양 섭취 장애, 10세 미만의 환자, 피복실기를 가지는 약물 또는 다른 항뇌전증약을 병용하는 환자에서 증가한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

추가 조사를 위해 운동 실조, 의식 장애, 구토와 같은 고암모니아혈증의 징후를 즉시 보고하도록 환자에게 경고해야 한다. 저카르니틴혈증의 증상이 관찰되면 카르니틴 보충을 고려해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

전신 1차 카르니틴 결핍이 있고 저카르니틴혈증이 교정된 환자는 발프로산 치료의 이점이 위험성보다 크고 적절한 치료 대안이 없는 경우에만 발프로산으로 치료해야 한다. 이러한 환자에서 저카르니틴혈증의 재발에 대한 면밀한 모니터링이 시행되어야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

카르니틴 팔미토일전달효소(CPT) 유형 II 결핍이 있는 환자는 발프로산을 복용할 때 횡문근 융해의 위험성이 더 크다는 것에 주의하여야 한다. 이러한 환자에서는 카르니틴 보충을 고려해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

7) 췌장염(이자에 생기는 염증): 발프로산을 투여 받은 성인과 소아에서 치명적인 췌장염 사례가 보고되었다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 신속한 의학적평가가 필요한 췌장염(이자에 생기는 염증)의 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

만일 췌장염(이자에 생기는 염증)으로 진단되면 일반적으로 발프로산을 중단해야한다. 임상적으로 나타나는 바에 따라 기저질병상태에 대한 대체치료를 시작해야한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

심각한 피부 발현(드러냄, 드러내 보임)의 징후와 증상에 대해 환자에게 알리고 면밀히 모니터링해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

중증 피부 이상 반응 또는 혈관 부종의 징후가 관찰되는 경우, 즉각적인 평가가 필요하며 중증 피부 이상 반응 또는 혈관 부종 진단이 확인되면 치료를 중단해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

고령자에서는 액체 및 영양분 섭취, 탈수, 졸림과 다른 이상반응에 대한 정기적인 모니터링과 더불어 서서히 증량해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

액체나 음식물 섭취가 감소한 고령자 및 과도한 졸림을 보이는 고령자는 용량의 감소나 약물의 중지를 고려해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

10) 혈소판감소증: 이상반응(특히 간 효소수치 증가와 혈소판 감소증) 빈도는 용량과 관련될 수 있다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

따라서 고용량의 치료적인 유익성은 더 높은 이상반응 발생 가능성을 고려하여 평가되어야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

11) 카바페넴계 항생제와의 상호작용: 이 약과의 병용은 권장되지 않는다. 카바페넴계 항생제(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)는 혈중 발프로산 농도를 치료수준이하까지 감소시킬 수 있어, 발작조절에 실패하는 결과를 낳는다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

뇌전증 여성의 임신 중 이 약을 투여할 수밖에 없는 예외적인 상황에서 이 약은 가급적 단독 요법으로 처방되어야 하며, 가능한 서방형 제제의 가장 낮은 유효 용량으로 처방되어야 한다.

식약처 허가사항 · 3. 여아, 가임기 여성 및 임산부

임신 기간 중 양극성 장애 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 금기이다. 임신 기간 중 뇌전증 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 적절한 다른 치료 요법이 없는 경우를 제외하면 금기이다.

식약처 허가사항 · 7. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약을 투여중단하거나 수유를 중단하는 결정은 반드시 수유의 유익함과 복용 중인 여성의 유익함에 대한 평가를 통해 이루어져야 한다.

식약처 허가사항 · 7. 임부 및 수유부에 대한 투여

고령자에서는 액체 및 영양분 섭취, 탈수, 졸림과 다른 이상반응에 대한 정기적인 모니터링과 더불어 서서히 증량해야 한다.

액체나 음식물 섭취가 감소한 고령자 및 과도한 졸림을 보이는 고령자는 용량의 감소나 약물의 중지를 고려해야 한다.

식약처 허가사항 · 1. 경고

이 약은 혈장 알부민과의 결합성이 강하나 고령자에는 혈장 알부민이 감소되어 유리된 약물의 혈중농도가 높아질 수 있으므로 용량에 유의하여 신중히 투여한다.

식약처 허가사항 · 9. 고령자에 대한 투여

치매 노인 환자에 대한 임상시험에서 약물과 관련된 졸림과 졸림으로 인한 시험 중단이 밝혀졌다. 이러한 환자에서는 시작 용량을 줄여야 하며 과도한 졸림을 보이는 환자에서는 용량을 줄이거나 투여를 중단해야 한다.

식약처 허가사항 · 9. 고령자에 대한 투여

1. 뇌전증 성인 및 소아(체중 25kg 이상) : 체중 kg 당 20-30mg을 1일 1-2회 분할 경구투여한다(먹는다, 복용한다). 1일용량 체중 kg당 20-30mg으로 뇌전증 발작 조절이 잘되면 1일 1회 투여할 수 있다.

식약처 허가사항 · 1. 뇌전증

이 약을 3세 미만의 유아에게 투여할 경우에는 치료상의 유익성이 간손상에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 단독 투여할 수 있다.

신생아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다. 18세 미만의 소아환자에서 양극성 장애의 조증 치료에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

식약처 허가사항 · 8. 소아에 대한 투여

5) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자

식약처 허가사항 · 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

9) 신부전 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 증가하므로 감량한다. 투석 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 감소하므로 증량이 필요할 수 있다. 이 때, 혈중농도 모니터링 결과가 잘못 인식될 수 있으므로 임상 모니터링 결과에 따라 용량을 조절하여야 한다.

식약처 허가사항 · 5. 일반적 주의

2) 간 질환 또는 심각한 간기능 장애(특히 약물에 의한)가 있거나 그 병력이 있는 환자, 현재 췌장(이자)에 심각한 기능이상이 있는 환자

식약처 허가사항 · 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3) 간기능 장애 또는 그 병력 환자(간기능 장애가 증가될 수 있다.)

식약처 허가사항 · 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

심각한 간 기능장애 혹은 췌장손상이 나타나면 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다.

식약처 허가사항 · 5. 일반적 주의