클로티냅주

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- 2년 이내에 뇌혈관 발작의 병력이 있거나, 심각한 신경학적 결함의 후유증이 있는 뇌혈관 발작

- 출혈소질

- 프로트롬빈 time이 1.2 시간 이하로 제어되는 경우를 제외한 7 일 이내에 경구 항응고제의 투여

- 혈소판 감소증(<100,000Cells/㎕)

- 최근 (6 주 이내) 대수술 또는 외상

- 두개내의 신생물, 동정맥 기형, 동맥류

- 중증 무조절성 고혈압

- 맥관염으로 추정되거나 맥관염의 병력이 있는 경우

- PTCA 전에 정맥투여 덱스트란의 사용 또는 PTCA 중에 덱스트란을 사용하려고 하는 경우

- 고혈압성 당뇨병 환자

- 중증의 간ㆍ신장애

2) 이 약 또는 뮤린 단백질에 과민증을 나타낸 환자들에게 이 약을 투여하지 말아야 한다.

클로티냅주

위약투여 (n=696) 환자수 (%)

일시적 주입 (n=695) 환자수 (%)

일시 주입 및 계속 주입 (n=708) 환자수 (%)

대출혈 p-value vs placebo

46(6.6)

77(11.1) 0.003

99(14.0) <0.001

소출혈 p-value vs placebo

68(9.8)

107(15.4) 0.002

120(16.9) <0.001

수혈이 필요한 출혈 p-value vs placebo

52(7.5)

97(14.0) <0.0002

119(16.8) <0.001

대출혈 사례는 일시적 및 계속 주입 약제를 투여 받은 환자에서 가장 흔하게 나타났다. 대출혈 사례가 있던 10 명의 환자가 사망하였다. 5 명은 일시적 및 계속 주입 치료군(5 명중 1명은 임의 추출이었으나 이 약을 투여받지 않았다.) 이었고, 3 명은 일시적 투여군 이었으며 2명은 위약 투여군이었다. 사망한 대출혈 환자 중 2 명 (일시적 및 계속 주입 투여군 1 명과 위약 투여군 1 명)은 출혈에 의해 사망했다. 모두 출혈성 발작이 있었다.

대출혈 사례는 위약 투여군 환자 23 명(3.3%), 일시적 주입군 환자 60 명(8.6%), 그리고 일시적 및 계속 주입군 환자 75 명(10.6%)에서 나타난 CABG 수술과 관련이 없었다; 이런 환자들의 출혈부위를 표2 에 나타냈다. 두개골내 출혈의 발생은 세 군 모두에서 비슷했다. 대출혈이 있는 이 약 투여 환자의 약 70%가 서혜부내 동맥 접촉 부위에서 출혈이 있었다.

이 약 투여 환자들은 위장관 비뇨생식, 복막후강 및 다른 부위에서 대출혈의 높은 발생을 나타냈다.

과도한 특발성 주요 장기 출혈이 이 약을 투여 받은 75 kg 또는 이하의 환자에서 주로 나타났다. 비록 자료가 제한적이지만, 이 약 치료는 CABG 수술을 했던 환자에서의 과도한 대출혈과는 관련이 없다. CABG 수술- 관련 대량 혈액 소실의 발생은 3 군 모두 (3 ～ 5 %)에서 비슷했다. 지속된 출혈시간이 나타났던 몇몇 환자들은 수술 전에 출혈 시간을 조정하기 위하여 혈소판을 수혈 받았다.

[표 2] 대출혈 사례가 있는 환자에서의 출혈 부위ᵃ

구분

위약투여군

일시적 주입

일시적 및 계속 주입

CABG와 관련되지 않은 대출혈이 있는 환자

23

60

75

두개내

2

1

3ᵇ

특발성 혈뇨증

1

4

4

기타 비뇨 생식기

2

5

8

특발성 토혈증

0

5

11

기타 위장관

1

11

11

복막후강

2

2

12

대퇴 동맥 접촉 부위

16

43

50

기타 접촉 부위

1

1

4

구강

1

4

4

기타ᶜ

1

9

11

단지 Hct/Hgb 감소

3

7

11

a : CABG 수술과 관련이 없는 대출혈 환자수

b : 임의 선정되었으나 투여받지 않은 환자 1명 포함

c : 객혈, 폐출혈, 비출혈, 안출혈, 이성출혈 및 CABG 수술외에 시술 및 수술과 관련이 있는 출혈

2) 혈소판 감소증

고위험환자군을 대상으로 한 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자들은 위약 투여군 환자들보다 더 혈소판수 감소를 경험했고 혈소판 수혈을 필요로 했다. (표 3)

[표 3] 혈소판 감소증과 혈소판 수혈

구분

위약투여 (N=696) 환자수 (%)

일시적주입 (N=695) 환자수(%)

일시적 주입 및 계속 주입(N=708) 환자수(%)

혈소판이 <500,000 Cells/㎕로 감소한 환자

5(0.7)

2(0.3)

11(1.6)

혈소판이 <100,000Cells/㎕로 감소한 환자

24(3.4)

25(3.6)

37(5.2)

혈소판 수혈을 받은 환자

18(2.6)

29(4.2)

39(5.5)

3) 휴먼 안티 키메릭 (인공융합)항체 Development

HACA가 이 약 투여에 대한 반응으로 나타날 수 있다. 고위험환자군을 대상으로 한 임상시험에서 양성반응이 일시적 주입군 환자의 6.5 % (40/617) 대 위약 투여군 환자의 0 % (0/605)로 나타났다. 위약 투여군과 비교 했을 때 이 약 투여와 관련한 과잉의 과민증 또는 알러지 반응은 없었다.

4) 기타 부작용

표 4는 고위험환자군을 대상으로 한 임상시험에서 나타난 출혈과 혈소판 감소증 외의 부작용을 나타내며, 이 부작용들은 위 약 투여군보다 0.5 % 더 높은 범위로 일시적 및 계속 주입군의 환자에서 나타났다. 저혈압은 이 약 치료와 관련 있는 출혈 합병증과 종종 관련이 있었다.

[표 4] 고위험환자군을 대상으로 한 임상시험에서 환자들의 부작용 사례

사 례

위약 투여군 (N=681) 환자수(%)

일시적 및 계속 주입(N=678) 환자수(%)

심혈관계 저혈압 서맥

82(12.0) 20(2.9)

143(21.1) 35(5.2)

위장관계 구역 구토

109(16.0) 61(9.0)

125(18.4) 77(11.4)

혈액 및 임파계 빈혈 백혈구증다증

3(0.4) 1(0.1)

8(1.2) 7(1.0)

신경계 지각감퇴 착란

2(0.3) 0(0.0)

7(1.0) 4(0.6)

호흡기계 흉막 삼출액/흉막염 폐렴

2(0.2) 3(0.4)

9(1.3) 7(1.0)

기타 동통 말초 부종 시각 이상

8(2.6) 3(0.4) 1(0.1)

23(3.4) 1(1.6) 3(0.7)

● 심혈관계 - 심방성 세동 (3.5%), 혈관 장애 (1.8%), 폐 부종 (1.5%), 완전 AV BLOCK(1.3%), 상실성 빈맥 (1.0%), 약한 맥박 (1.0%), 심계항진 (0.7%), 간헐성 파행증 (0.4%), 심낭 삼출액(0.4%), 변연 색전증 (0.3%), 폐색전증 (0.3%), 심실 부정맥 (0.3%)

● 위장관계 - 설사 (0.9%), 변비 (0.3%), 장폐색증 (0.3%)

● 혈액 및 임파계 - 용혈성 빈혈 (0.3%), 점상 출혈 (0.3%)

● 신경계 - 비정상적 사고 (2.1%), 졸음 (1.8%), 혼수 (0.4%), 뇌허혈 (0.3%), 불면 (0.3%)

● 근골격계 - 근병변 (0.4%), 봉와직염 (0.3%), 근통증 (0.3%)

● 비뇨 생식계 - 뇨로감염 (1.9%), 뇨저류 (0.4%), 신기능 부전 (0.3%)

● 기타 - 음성장애 (0.3%), 가려움 (0.3%)