인라이타정

인라이타정 1mg

이 약은 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 환자가 이 약 복용 후 구토하였거나, 복용을 잊은 경우, 추가 용량을 복용해서는 안 된다. 다음 처방 용량은 기존 복용시간에 그대로 복용해야 한다.

환자 개개인에서의 안전성과 내약성에 근거하여 투여용량의 증량 또는 감량이 권장된다.

치료기간 동안, 적어도 연속 2주간 2등급을 초과하는 이상반응 (이상반응 표준 용어 기준 Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE]에 따름)이 없고, 정상 혈압을 유지하고 있으며, 고혈압 치료제를 복용하지 않는 환자는 용량을 증량할 수 있다. 5 mg 1일 2회 투여에서 증량이 권장되면, 7 mg 1일 2회 투여로 증량 가능하며, 동일한 기준에 따라, 최대 10 mg 1일 2회 투여까지 추가 증량할 수 있다.

치료기간 동안 일부 이상반응의 조절을 위해 이 약 치료의 일시적 또는 영구 중단 및/또는 용량 감량이 필요할 수 있다. 일반적으로, CTCAE 3등급의 이상반응 발생 시, 이 약을 한 단계 낮은 용량으로 감량하며, 4등급 이상반응 발생 시는 이상반응이 2등급 이하로 회복될 때까지 이 약 치료를 일시 중단한 후, 한 단계 낮은 용량에서 재시작한다. 만약 5 mg 1일 2회 투여에서 감량이 필요할 경우, 3 mg 1일 2회 투여로 감량이 권장된다. 만약 추가 감량이 필요할 경우, 2 mg 1일 2회 투여까지 감량할 수 있다.

강력한 CYP3A4/5 저해제 (예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신 및 보리코나졸)와의 병용투여는 피해야 한다. CYP3A4/5 억제 가능성이 없거나, 최소화된 대체 병용 약물의 선택이 권장된다. 강력한 CYP3A4/5 저해제를 투여받는 환자에서 이 약의 용량 조절이 연구된 바는 없으나, 만약 강력한 CYP3A4/5 저해제가 병용 투여 되어야만 하는 경우, 이 약의 용량을 약 절반까지 감량하는 것이 권장된다. 이 감량은 엑시티닙의 AUC (시간-혈장농도 곡선하면적)가 저해제를 병용하지 않았을 때의 범위로 조절될 것으로 예측되는 수준이다. 이후 용량은 환자 개개인의 안전성과 내약성에 근거해 증량하거나 감량할 수 있다. 강력한 CYP3A4/5 저해제의 병용투여가 중지되면, 이 약 투여 용량을 저해제 병용투여 이전으로 변경하여야 한다 (저해제 반감기의 3-5배 시간이 지난 이후). [사용상주의사항 중 ‘ 5. 상호작용’ 참조].

경증 간장애 (Child-Pugh class A) 환자에 대해 이 약의 시작 용량 조절은 필요하지 않다. 약동학 자료에 따라, 베이스라인에서 중등도의 간장애 (Child-Pugh class B) 환자에게는, 이 약의 시작용량을 약 절반으로 감량할 것이 권장된다. 이후 용량은 환자 개개인의 안전성과 내약성에 근거해 증량하거나 감량할 수 있다. 이 약은 중증 간장애 (Child-Pugh class C) 환자에 대해 평가된 바 없다 [사용상주의사항 중 ‘4. 일반적 주의 11) 항’ 참조].

이 약과 펨브롤리주맙을 병용투여하는 환자에서,

• 총 빌리루빈의 정상상한치 2배이상 상승이 없으면서, ALT 또는 AST가 정상상한치의 3배이상에서 10배미만 상승이 있는 경우, 이러한 이상반응이 0 - 1등급으로 회복될 때까지 이 약과 펨브롤리주맙의 투여를 모두 보류한다. 코르티코스테로이드 요법을 고려한다. 회복 후에는 한 가지 약물의 재투여나, 두 가지 약물의 순차적 재투여를 고려한다. 이 약을 재투여하는 경우, 권장용량조절 지침에 따른 용량감소를 고려한다.

• ALT 또는 AST가 정상상한치의 10배이상이거나, 정상상한치의 3배초과이면서 동시에 총 빌리루빈이 정상상한치의 2배이상으로 상승하는 경우, 이 약과 펨브롤리주맙을 모두 영구중단하고, 코르티코스테로이드 요법을 고려한다.

펨브롤리주맙의 추가 용량조절은 펨브롤리주맙 허가사항을 참조한다.

인라이타정 1mg

연구모집단의 특징은 다음과 같다: 연령 중앙값 만 62세(범위: 만30 - 89세), 만 65세 이상 40%, 남성 71%, 백인 80%, 90-100의 Karnofsky Performance Status (KPS) 80% 및 70-80의 KPS 20 %.

이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 3.3%에서 치명적인 이상반응이 발생했다. 여기에는 3건의 심정지, 2건의 폐색전증 및 심부전, 원인불명의 사망, 중증 근무력증, 심근염, 푸르니에괴사, 형질세포성골수종, 흉막삼출, 폐렴, 호흡부전 사례가 각각 1개씩 발생하였다.

이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 40%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 1% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 간독성(7%), 설사(4.2%), 급성 신손상(2.3%), 탈수(1%) 및 폐렴(1%)이었다.

이 약 또는 펨브롤리주맙의 이상반응으로 인한 영구 투여중단은 31%에서 발생하였다(펨브롤리주맙 단독투여 13%, 이 약 단독투여 13%, 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 8%). 이 약, 펨브롤리주맙 또는 두 약물의 병용투여로 인해 영구중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(>1%)은 간독성(13%), 설사/결장염(1.9%), 급성신손상(1.6%) 및 뇌혈관사고(1.2%)였다.

주입관련반응으로 인한 일시적인 펨브롤리주맙 투여중단을 제외하고, 이 약과 펨브롤리주맙을 병용투여한 환자 중 76%에서 이상반응으로 인한 투여중단 또는 용량감소가 발생했다. 여기에는 환자 중 50%에서의 펨브롤리주맙 투여중단이 포함된다. 환자 중 64%에서 이 약 투여중단이 있었고, 22%에서 이 약의 용량감소가 있었다. 이 약 투여중단 또는 용량감소를 초래한 가장 흔한 이상반응(> 10%)은 간독성(21%), 설사(19%), 고혈압(18%)이었다. 펨브롤리주맙 중단을 초래하는 가장 흔한 이상반응(> 10%)은 간독성(14 %)과 설사(11 %)였다.

이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 설사, 피로/무력증, 고혈압, 갑상선기능저하증, 식욕감소, 간독성, 손-발바닥 홍반 감각이상증, 오심, 구내염/점막염증, 발성장애, 발진, 기침, 변비였다.

이 약과 펨브롤리주맙의 병용투여 환자 중 27%는 면역매개 이상반응으로 인하여 매일 등가용량으로서 40mg 이상의 경구 프레드니손을 투여하였다.

표 1 및 2는 임상시험 KEYNOTE-426에서 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상반응 및 임상검사치 이상이다.

표1: 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상반응(임상시험 KEYNOTE-426)

이상반응

이 약 + 펨브롤리주맙 N=429

수니티닙 N=425

모든 등급* %

3-4 등급 %

모든 등급 %

3-4 등급 %

위장관

설사†

56

11

45

5

오심

28

0.9

32

0.9

변비

21

0

15

0.2

전신

피로/무력증

52

5

51

10

혈관

고혈압‡

48

24

48

20

간ž담도

간독성§

39

20

25

4.9

내분비

갑상선기능저하증

35

0.2

32

0.2

대사 및 영양

식욕 감소

30

2.8

29

0.7

피부 및 피하조직

손바닥-발바닥 홍반 감각이상증

28

5

40

3.8

구내염/점막 염증

27

1.6

41

4

발진¶

25

1.4

21

0.7

호흡기, 흉부 및 종격

발성 장애

25

0.2

3.3

0

기침

21

0.2

14

0.5

* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다. † 설사, 결장염, 소장결장염, 위장염, 소장염, 출혈성 소장결장염을 포함한다. ‡ 고혈압, 혈압상승, 고혈압 위기, 불안정 고혈압을 포함한다. § ALT증가, AST 증가, 자가면역 간염, 혈액 빌리루빈 증가, 약물유발 간손상, 간효소 증가, 간기능 이상, 간염, 전격성 간염, 간세포 손상, 간독성, 고빌리루빈 혈증, 면역-매개 간염, 간기능검사치 증가, 간손상, 아미노전이효소 증가를 포함한다. ¶ 발진, 나비모양 발진, 피부염, 여드름피부염, 아토피피부염, 수포피부염, 접촉피부염, 박리성 발진, 생식기발진, 홍반발진, 전신발진, 황반발진, 반구진발진, 구진발진, 가려움발진, 지루성 피부염, 피부변색, 피부박리, 회음부 발진을 포함한다.

표2: 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 20% 이상에서 발생한 베이스라인에서 보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 KEYNOTE-426)

임상검사*

이 약 + 펨브롤리주맙

수니티닙

모든 등급† %

3-4 등급 %

모든 등급 %

3-4 등급 %

화학적 검사

고혈당증

62

9

54

3.2

ALT 증가

60

20

44

5

AST 증가

57

13

56

5

크레아티닌 증가

43

4.3

40

2.4

저나트륨혈증

35

8

29

8

고칼륨혈증

34

6

22

1.7

저알부민혈증

32

0.5

34

1.7

고칼슘혈증

27

0.7

15

1.9

저인산혈증

26

6

49

17

ALP 증가

26

1.7

30

2.7

저칼슘혈증‡

22

0.2

29

0.7

혈중 빌리루빈 증가

22

2.1

21

1.9

활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장§

22

1.2

14

0

혈액학적 검사

림프구 감소증

33

11

46

8

빈혈

29

2.1

65

8

혈소판 감소증

27

1.4

78

14

* 각 검사 발생률은 베이스라인에서와 최소 1회 이상 임상검사치 측정치가 있었던 환자수에 기반하였다: 이 약+펨브롤리주맙(342-425명) 및 수니티닙(345-422명). † NCI CTCAE v4.03에 따른 등급 ‡ 알부민 보정 § 3등급 상승된 활성화 부분트롬보플라스틴시간(aPTT) 연장이 있는 2명의 환자에서 간독성 이상반응이 같이 보고되었다.

2) 진행성 신세포암의 2차 요법

아래 기술된 자료 및 표3, 표4 내용은 소라페닙 대조 무작위배정 임상시험에 참여한 진행성 신세포암 환자 중 엑시티닙에 노출된 359 명의 자료를 반영한 것이다.

엑시티닙 투여군의 치료기간 중앙값은 6.4 개월 (0.03-22.0 개월)이었으며, 소라페닙 투여군은 5.0개월 (0.03-20.1 개월)이었다. 이상 반응으로 인한 용량 조절 또는 치료의 일시적 지연은 엑시티닙 투여군 199/359 명 (55%) 및 소라페닙 투여군 220/355 명 (62%)에서 나타났다. 이상 반응으로 인한 영구적인 치료 중단은 엑시티닙 투여군 34/359 명 (9%) 및 소라페닙 투여군 46/355 명 (13%)에서 나타났다.

엑시티닙 치료에서 관찰된 가장 흔한 (≥ 20%) 이상 반응은 설사, 고혈압, 피로, 식욕저하, 오심, 발성 장애, 손-발의 홍반성 감각이상 증후군 (수족증후군. palmar plantar erythrodysesthesia syndrome), 체중 감소, 구토, 무력증 및 변비였다.

표 3은 엑시티닙 또는 소라페닙을 투여받은 환자에서 보고된 이상반응을 나타냈다.

이상반응은 신체기관, 빈도 및 증상의 정도에 따라 분류하였다. 빈도는 매우 흔하게 (1/10 이상), 흔하게(1/100 이상에서 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상에서 1/100 미만), 드물게 (1/10,000 이상에서 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만), 빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음) 등으로 정의하였다.

표 3. 엑시티닙 또는 소라페닙을 투여받은 신세포암 환자의 임상시험에서 보고된 이상반응

기관 분류

빈도

이상 반응ᵃ

엑시티닙 (N=359)

소라페닙 (N=355)

모든 등급ᵇ

3등급 이상

모든 등급ᵇ

3등급 이상

%

%

%

%

혈액 및 림프계

흔하게

빈혈

3.6

0.6

11.5

3.9

흔하지 않게

적혈구 증가증

0.8

0.3

0

0

심장

흔하게

심부전 사건ᶜ

1.7

1.1

0.8

0.6

내분비계

매우 흔하게

갑상선 기능저하

19.2

0.3

8.2

0

흔하게

갑상선 항진증

1.1

0

1.1

0.3

대사/영양

매우 흔하게

식욕저하

34.0

5.0

28.5

3.7

흔하게

탈수

6.4

3.6

2.5

1.1

고칼륨혈증

3.1

1.4

2.3

0.8

고칼슘혈증

2.8

0.3

1.7

0.6

신경계

매우 흔하게

두통

13.6

0.6

11.3

0

미각이상

10.6

0

8.2

0

흔하게

어지러움

9.2

0.6

4.2

0

흔하지 않게

가역적 후두부 백질뇌병증 증후군(RPLS)

0.3

0.3

0

0

귀 및 미로

흔하게

이명

3.1

0

0.8

0

혈관계

매우 흔하게

고혈압

40.4

15.6

29.0

11.0

출혈ᵈ

16.2

1.7

18.0

3.9

흔하게

정맥 혈전색전 사건ᵉ

3.1

2.8

0.6

0.6

동맥 혈전색전 사건ᶠ

1.4

1.4

1.1

1.1

흔하지 않게

고혈압성 위기

0.6

0.6

0

0

호흡기계, 흉부 및 종격

매우 흔하게

호흡곤란

14.8

2.5

12.1

2.8

기침

15.3

0.8

16.6

0.6

발성 장애

30.9

0

13.5

0

위장관계

매우 흔하게

설사

54.9

10.6

53.2

7.3

구토

23.7

3.3

17.2

0.8

오심

32.3

2.5

21.7

1.1

복부 통증

14.2

2.2

10.7

0.8

구내염

15.0

1.4

12.4

0.3

변비

20.3

1.1

20.3

0.8

소화 불량

10.0

0

2.3

0

흔하게

상복부 통증

8.1

0.8

3.9

0.3

치핵

4.2

0

1.4

0.3

혀통증

3.1

0

1.1

0

흔하지 않게

위장관 천공 및 누공ᵍ

0.8

0

0.3

0

간·담도계

흔하지 않게

고빌리루빈혈증

0.8

0.3

0.8

0.6

피부 및 피하조직

매우 흔하게

손-발의 홍반성 감각이상 증후군 (수족 증후군)

27.3

5.0

51.0

16.1

발진

12.5

0.3

31.5

3.9

피부건조

10.0

0

10.7

0

흔하게

홍반

2.2

0

10.1

0.3

소양감

6.7

0

12.4

0

탈모

3.9

0

32.4

0

근골격계 및 결합조직

매우 흔하게

관절통

15.0

1.9

11.0

1.4

사지통증

12.5

0.6

13.5

0.6

흔하게

근육통

7.0

0.8

2.8

0

신장 및 비뇨기계

매우 흔하게

단백뇨

10.9

3.1

7.3

1.7

전신이상 및 투여부위 증상

매우 흔하게

피로

39.0

11.4

31.5

5.1

무력증

20.6

5.3

14.1

2.5

점막 염증

15.3

1.4

12.4

0.6

검사

매우 흔하게

체중감소

24.8

2.2

20.8

1.4

ᵃ 치료 후 발생한 모든 원인에 의한 이상반응 (treatment-emergent, all-causality events)의 비율 ᵇ 미국 국립 암연구소 이상반응 표준 용어 기준, v3.0 ᶜ심부전 사건에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 심부전(0.6%), 심폐부전(0.6%), 좌심실 기능부전(0.3%), 우심실 부전(0.3%) ᵈ 출혈에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 코피 (6.1%), 혈뇨 (3.3%), 객혈 (2.2%), 직장 출혈 (2.2%), 대뇌 출혈 (0.3%), 위 출혈 (0.3%), 하부 위장관 출혈 (0.3%) ᵉ 정맥 혈전색전 사건에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 폐색전증 (1.9%), 망막-정맥 폐쇄/혈전증 (0.6%), 심부정맥 혈전증 (0.6%) ᶠ동맥 혈전색전 사건에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 일과성 허혈성 발작 (0.8%), 뇌혈관 사건 (0.3%). 엑시티닙에 대한 단일요법 연구에서는 심근경색 (0.1%)도 보고되었음. ᵍ 위장관 천공 및 누공에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 누공 (0.3%), 치루 (0.3%), 위장관 천공 (0.3%)

표 4는 엑시티닙 또는 소라페닙을 투여받은 환자에서 10% 이상 보고된 가장 흔한 실험실 검사수치 이상을 나타냈다.

실험실 검사수치 이상

엑시티닙

소라페닙

명

모든 등급ᵃ

3/4등급

명

모든 등급ᵃ

3/4등급

%

%

%

%

혈액학적 검사

헤모글로빈 감소

320

35

<1

316

52

4

(절대) 림프구 감소

317

33

3

309

36

4

혈소판 감소

312

15

<1

310

14

0

백혈구 감소

320

11

0

315

16

<1

일반화학 검사

크레아티닌 증가

336

55

0

318

41

<1

중탄산염 감소

314

44

<1

291

43

0

저칼슘혈증

336

39

1

319

59

2

ALP 증가

336

30

1

319

34

1

고혈당증

336

28

2

319

23

2

리파제 증가

338

27

5

319

46

15

아밀라제 증가

338

25

2

319

33

2

ALT 증가

331

22

<1

313

22

2

AST 증가

331

20

<1

311

25

1

고나트륨혈증

338

17

1

319

13

1

저알부민혈증

337

15

<1

319

18

1

고칼륨혈증

333

15

3

314

10

3

저혈당증

336

11

<1

319

8

<1

저나트륨혈증

338

13

4

319

11

2

저인산혈증

336

13

2

318

49

16

a. 미국 국립 암연구소 이상반응 표준 용어 기준, v3.0 ALP: alkaline phosphatase; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase

표 4. 엑시티닙 또는 소라페닙 투여 환자에서 10% 이상 보고된 실험실 검사수치 이상

엑시티닙 투여군의 10% 미만에서 보고된 일반화학검사 이상 (모든 등급)에는 헤모글로빈 증가 (정상 상한치 이상) (엑시티닙 투여군 9% 대비 소라페닙 투여군 1%) 및 고칼슘혈증 (엑시티닙 투여군 6% 대비 소라페닙 투여군 2%)가 포함된다.

엑시티닙 투여군의 10% 미만에서 보고된 일반화학검사 이상 (모든 등급)에는 헤모글로빈 증가 (정상 상한치 이상) (엑시티닙 투여군 9% 대비 소라페닙 투여군 1%) 및 고칼슘혈증 (엑시티닙 투여군 6% 대비 소라페닙 투여군 2%)가 포함된다.

신세포암을 포함한 고형암 환자를 대상으로 한 엑시티닙 단독 투여 임상시험들 (환자 수 715명) 및 핵심 무작위배정 임상시험 또는 4개의 엑시티닙 단독투여 시험에 참여한 진행성 신세포암 환자 672명에서 이 약 단독요법의 안전성이 평가되었다.

다음의 위험과 적절한 조치사항에 대한 더 상세한 설명은 ‘일반적 주의’ 항에 나열되어 있다: 심부전 사건, 고혈압, 동맥 혈전색전 사건, 정맥 혈전색전 사건, 헤모글로빈 또는 헤마토크릿 상승, 출혈, 위장관 천공 및 누공 생성, 갑상선 기능이상, 상처 회복, RPLS, 단백뇨 및 간 독성 (‘4. 일반적 주의’ 항 참조)

※ 시판 후 추가로 보고된 이상반응

∙ 혈관 장애: 빈도불명의 동맥류 및 동맥 박리

∙ 간담도 장애: 담낭염(흔하게)

∙ 위장관계: 빈도 불명의 췌장염

(췌장염에는 다음의 이상반응이 포함됨: 췌장염 및 급성 췌장염)

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 9년 동안 111명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 82.88%(92/111명, 총 338건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 약물이상반응 6.31%(7/111명, 8건)

예상하지 못한 약물이상반응 14.41%(16/111명, 23건)

흔하지 않게(≥0.1% to <1%)

감염 및 기생충 감염

비염, 치은염, 폐렴

전신 장애 및 투여 부위 병태

부종, 흉부 불편감, 흉통, 말초 부종

피부 및 피하조직 장애

여드름, 수포, 욕창 궤양, 손 피부염, 수족 각질 피부증, 손발바닥 농포증

신장 및 요로 장애

배뇨 곤란, 만성 신장병

각종 위장관 장애

연하 곤란, 직장 통증, 치통

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

폐동맥 혈전증

각종 신경계 장애

뇌경색

말초 신경 병증, 말초 감각 신경 병증

생식계 및 유방 장애

회음 통증

대사 및 영양 장애

통풍

혈액 및 림프계 장애

빈혈

흔하게(≥1% to <10%)

전신 장애 및 투여 부위 병태

무력증

각종 위장관 장애

설사