에피언트정

에피언트정 5mg

경증 내지 중등증의 간장애(Child Pugh Class A 및 B) 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않으나, 이 약의 사용 경험이 제한적이므로 신중하게 투여하여야 한다.

18세 이하의 소아 및 청소년 환자에 대한 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다.

에피언트정 5mg

3상 임상시험에서 관상동맥우회술(CABG)과 관련이 없는 출혈의 발생율은 표1과 같다. 불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 및 전체 급성관상동맥증후군 환자에서 생명을 위협하는 출혈 및 치명적인 출혈을 포함한 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 클로피도그렐 투여군에 비해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하게 더 높았으며, ST분절 상승 심근경색 환자군에서는 투여군간 유의한 차이가 없었다. 가장 흔한 출혈 부위는 위장관 출혈이었고(프라수그렐 투여군 1.7%, 클로피도그렐 투여군 1.3%), 가장 많이 보고된 출혈 부위는 동맥 천자 부위였다(프라수그렐 투여군 1.3%, 클로피도그렐 투여군 1.2%)

표1. 비-CABG 관련 출혈의 발생율ᵃ(환자의 %).

발생율

전체 관상동맥증후군

불안정성 협심증/비ST 분절 상승 심근경색

ST-분절 상승 심근경색

프라수그렐ᵇ +아스피린 (N=6741)

클로피그렐ᵇ +아스피린 (N=6716)

프라수그렐ᵇ +아스피린 (N=5001)

클로피그렐ᵇ +아스피린 (N=4980)

프라수그렐ᵇ +아스피린 (N=1740)

클로피그렐ᵇ +아스피린 (N=1736)

TIMI 대출혈ᶜ

2.2

1.7

2.2

1.6

2.2

2.0

• 생명을 위협하는 출혈ᵈ

1.3

0.8

1.3

0.8

1.2

1.0

- 치명적

0.3

0.1

0.3

0.1

0.4

0.1

- 증상성 두개내 출혈 (ICH)ᵉ

0.3

0.3

0.3

0.3

0.2

0.2

- 수축촉진제가 요구

0.3

0.1

0.3

0.1

0.3

0.2

- 수술적 중재가 요구

0.3

0.3

0.3

0.3

0.1

0.2

- 수혈 요구(≥ 4 units)

0.7

0.5

0.6

0.3

0.8

0.8

TIMI 소출혈ᶠ

2.4

1.9

2.3

1.6

2.7

2.6

a TIMI 분류기준에서 정한 정의에 따라 판정하였다.

b 기타 표준 요법은 적절하게 사용하였다.

c 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

d 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.

e ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)

f 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

2) 체중과 연령을 고려한 출혈

3상 임상시험에서 연령 및 체중에 따른 비-CABG-관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈 발생율은 표2와 같다:

표2. 체중과 연령에 따른 비-CABG 관련 출혈 발생율 (%)

구분

프라수그렐 + 아스피린

클로피도그렐 + 아스피린

연령 ≥ 75 세 (N = 1785)

9.0 % (치명적인 출혈 1.0 %)

6.9 % (치명적인 출혈 0.1 %)

연령 ＜ 75 세 (N = 11672)

3.8 % (치명적인 출혈 0.2 %)

2.9 % (치명적인 출혈 0.1 %)

체중 ＜ 60 킬로그램 (N = 664)

10.1 % (치명적인 출혈 0 %)

6.5 % (치명적인 출혈 0.3 %)

체중 ≥ 60 킬로그램 (N = 12672)

4.2 % (치명적인 출혈 0.3 % )

3.3 % (치명적인 출혈 0.1 %)

체중이 60 킬로그램 이상이고 75세 미만인 환자에서, 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 3.6%, 클로피도그렐 투여군에서 2.8%였으며, 치명적인 출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 0.2%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1%였다.

3) CABG-관련 출혈

3상 임상시험에서, 437명의 환자들이 임상시험 도중에 관상동맥우회술(CABG)을 받았다. 관상동맥우회술과 관련된 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 14.1%, 클로피도그렐 투여군에서 4.5%였다. 프라수그렐을 투여한 환자에서 출혈 위험성이 더 높은 것은 시험약의 마지막 투여일로부터 최대 7일간 지속되었다.

표3. CABG-관련 출혈 발생율 (%)

발생율

프라수그렐 + 아스피린 (N = 213)

클로피도그렐 + 아스피린 (N = 224)

TIMI 대출혈

11.3 %

3.6 %

- 치명적

0.9 %

0 %

- 재수술

3.8 %

0.5 %

- 수혈 요구(≥ 5 units)

6.6 %

2.2 %

- 두개내 출혈 (ICH)

0 %

0 %

TIMI 소출혈

2.8 %

0.9 %

관상동맥우회술 전 3일 이내에 이 약 또는 대조약을 투여한 환자에서, TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 26.7% (45명 중 12명)인 반면, 클로피도그렐 투여군에서 5.0%(60명 중 3명)이었다. 관상동맥우회술 전 4일 내지 7일 이내에 이 약 또는 대조약의 마지막 용량을 투여받은 환자에서의 출혈 발생율은 프라수그렐 투여군에서 11.3% (80명 중 9 명), 클로피도그렐 투여군에서 3.4% (89명 중 3명)였다. 투약 중단 후 7일 경과시 관상동맥우회술 관련 출혈의 발생율이 투여군 간에 유사하였다.

4) 비-ST 분절 상승 심근경색 환자에서의 부하용량 투여 시점 관련 출혈

무작위 배정 후 2~48시간 이내에 관상동맥조영술이 예정된 비-ST 분절 상승 심근경색 환자를 대상으로 한 임상시험(ACCOAST 시험) 결과, 관상동맥조영술을 시행하기 평균 4시간 전에 프라수그렐 30mg을 투여 받고, 이어서 관상동맥중재술(PCI) 시점에 30mg을 추가로 투여 받은 환자(n=2037)는 관상동맥중재술(PCI) 시점에 부하용량 60 mg을 투여 받은 환자(n=1996)에 비하여 비-CABG 수술 전후 출혈 위험이 증가하고 추가적인 이익은 없었다.

7일 동안 발생한 비-CABG관련 TIMI 출혈의 발생율(%)은 다음과 같다.

관상동맥조영술 전 프라수그렐 투여군ᵃ (N=2037)

관상동맥중재술(PCI)시점 프라수그렐 투여군 (N=1996)

TIMI 대출혈ᵇ

1.3

0.5

• 생명을 위협하는 출혈ᶜ

0.8

0.2

- 치명적

0.1

0.0

- 증상성 두개내 출혈 (ICH)ᵈ

0.0

0.0

- 수축촉진제가 요구

0.3

0.2

- 수술적 중재가 요구

0.4

0.1

- 수혈 요구(≥ 4 units)

0.3

0.1

TIMI 소출혈ᵉ

1.7

0.6

a 기타 표준 요법은 적절하게 사용되었다. 임상시험계획서에 따라 모든 환자에게는 아스피린이 투여되었고, 프라수그렐 유지용량이 매일 투여되었다.

b 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

c 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.

d ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)

e 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

5) 이상반응으로 보고된 출혈

3상 임상시험에서 이상반응으로 보고된 출혈 사건은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린

클로피도그렐 + 아스피린

코피

6.2%

3.3%

위장관 출혈

1.5%

1.0%

객혈

0.6%

0.5%

피하의 혈종

0.5%

0.2%

시술 후 출혈

0.5%

0.2%

후복막 출혈

0.3%

0.2%

망막 출혈

0.0%

0.01%

⦁ 종양

3상 임상시험에서 새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.6%, 클로피도그렐 투여군에서 1.2% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장 및 폐에서 나타났다.관상동맥중재술(PCI)을 받지 않은 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 다른 3상 임상시험에서 종양에 대한 정보가 전향적으로 수집되었다. 새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.8%, 클로피도그렐 투여군에서 1.7% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장에서 나타났다. 결장 종양의 발견율은 프라수그렐 투여군에서 0.3%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1% 보고되었으며, 대부분 위장관내 출혈 또는 빈혈 검사 시 발견되었다.

종양 발견에 대한 시험약의 연관성 유무는 명확하지 않고, 상기 보고가 출혈로 인한 종양 발견의 증가로 인한 것인지 무작위 발생의 결과인지는 명확하지 않다.

⦁ 다른 이상반응

3상 임상시험에서 보고된 기타 중요한 비출혈성 이상반응은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린

클로피도그렐 + 아스피린

심각한 혈소판 감소증

0.06%

0.04%

빈혈

2.2%

2.0%

비정상적인 간기능

0.22%

0.27%

알레르기 반응

0.36%

0.36%

혈관부종

0.06%

0.04%

또한 이 약 투여시 2.5% 이상 보고된 이상반응은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린

클로피도그렐 + 아스피린

고혈압

7.5 %

7.1%

고콜레스테롤혈증/고지혈증

7.0%

7.4%

두통

5.5%

5.3%

요통

5.0%

4.5%

호흡곤란

4.9%

4.5%

구역

4.6%

4.3%

어지러움

4.1%

4.6%

기침

3.9%

4.1%

저혈압

3.9%

3.8%

피로

3.7%

4.8%

비 심인성 흉통

3.1%

3.5%

심방세동

2.9%

3.1%

서맥

2.9%

2.4%

백혈구 감소증 (< 4 x 10⁹ WBC/L)

2.8%

3.5%

발진

2.8%

2.4%

발열

2.7%

2.2%

말초혈관 부종

2.7%

3.0%

사지 통증

2.6%

2.6%

설사

2.3%

2.6%

3상 임상시험에서 일과성허혈발작(TIA) 또는 뇌졸중의 병력이 있거나 없는 환자의 뇌졸중 발생율은 다음과 같았다:

TIA 또는 뇌졸중 병력

프라수그렐 + 아스피린

클로피도그렐 + 아스피린

예 (N = 518)

6.5% (2.3% ICH*)

1.2% (0% ICH*)

아니오 (N = 13090)

0.9% (0.2% ICH*)

1.0% (0.3% ICH*)

* ICH : intracranial haemorrage (두개내 출혈)

● 국외 시판 후 경험에서의 이상반응

혈액 및 림프계: 혈전성 혈소판 감소성 자색반증(TTP)

면역계: 혈관부종을 포함한 과민반응

● 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,110명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.43% (791/3,110명, 총 1,325건)로 보고되었다.

이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 이상사례 2.48% (77/3,110명, 99건)

중대한 약물이상반응 0.55% (17/3,110명, 18건)

흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1%

호흡기, 흉부 및 종격 장애

가슴통증

-

위장관계 장애

출혈성위궤양

-

심장 장애

불안정협심증, 급성심근경색, 협심증

-

드물게 ≥0.01% 이고 <0.1%

혈관 장애

혈종, 죽상동맥경화증, 출혈성뇌경색증, 혈관협착, 동맥박리

출혈성뇌경색증

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침, 가슴불편함, 호흡곤란, 폐부종, 흉막삼출, 공기가슴증, 천식, 호흡부전

-

손상, 중독 및 시술상 합병증

낙상, 경막외혈종, 경막하출혈, 교통사고, 대퇴골경부골절, 대퇴부골절, 무릎골절, 반달연골손상 사고, 안면골골절, 외상성뇌내출혈

-

신경계 장애

어지러움, 감각이상, 뇌경색, 실신, 감각저하, 뇌부종

-

위장관계 장애

혈변, 위궤양, 흑색변, 위장관 출혈, 식도염, 미란성위염, 하부위장관출혈

혈변, 위궤양, 흑색변, 위장관 출혈, 출혈성위궤양, 식도염, 하부위장관출혈

피부 및 피하조직 장애

두드러기, 헤노호쉔라인자반증

두드러기

심장 장애

울혈성심부전, 심근경색증, 심부전, 관상동맥질환, 관상동맥폐색, 심근허혈

급성심근경색, 협심증

감염 및 침습

폐렴, 신우신염, 엔테로박터균폐렴, 연조직염, 클레브시엘라폐렴, 패혈증

연조직염

대사 및 영양 장애

영양실조, 저나트륨혈증

-

전신장애 및 투여부위 상태

혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증

혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증

혈액 및 림프계 장애

파종혈관내응고

-

검사

심전도운동

-

신장 및 비뇨기 장애

혈뇨, 신장경화증

-

생식계 및 유방 장애

양성전립선비대증

양성전립선비대증

귀 및 미로 장애

돌발성난청

-

수술 및 의학적 시술

심장동맥성형술

-

신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함)

본태성혈소판증가혈증, 지방종

-

선천, 가족 및 유전 장애

심실중격결손

-

또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

예상하지 못한 이상사례 20.45% (636/3,110명, 총 906건)

예상하지 못한 약물이상반응 10.16% (316/3,110명, 총 350건)

흔하게 ≥1% 이고 <10%

손상, 중독 및 시술상 합병증

타박상

타박상

혈관 장애

출혈반

출혈반

호흡기, 흉부 및 종격 장애

가슴통증, 가슴불편함

-

위장관계 장애

소화불량

-

흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1%

혈액 및 림프계 장애

멍이 잘 듦

멍이 잘 듦

혈관 장애

잇몸출혈, 혈종, 결막출혈

잇몸출혈, 결막출혈

감염 및 침습

비인두염, 상기도감염

-

신경계 장애

체위성어지러움, 감각이상

-

대사 및 영양 장애

당뇨, 식욕감소, 이상지질혈증, 저칼륨혈증

-

위장관계 장애

변비, 위식도역류질환, 혈변, 위염, 흑색변, 위궤양, 출혈성위궤양, 복부불편감, 상복부통, 항문출혈

소화불량, 위궤양, 출혈성위궤양

심장 장애

두근거림, 불안정협심증, 급성심근경색, 울혈성 심부전, 심근경색증, 협심증

-

피부 및 피하조직 장애

두드러기, 점상출혈, 가려움증, 자색반, 피부염

점상출혈, 자색반

호흡기, 흉부 및 종격 장애

운동성호흡곤란, 젖은기침, 흉막삼출, 폐부종

가슴불편함, 가슴통증

신장 및 비뇨기 장애

혈뇨, 신경성방광

혈뇨

정신 장애

불면증, 우울증, 불안

-

생식계 및 유방 장애

발기부전, 양성전립선비대증

-

전신장애 및 투여부위 상태

무력증, 말초부종

-

근골격계 및 결합 조직 장애

근골격통증, 근육통, 근육연축, 목통증, 사지불편, 옆구리통증, 회전근개증후군

-

손상, 중독 및 시술상 합병증

투여부위혈종

투여부위혈종

귀 및 미로 장애

귀울림

-

검사

혈당증가, 혈중칼륨감소

-

간담도 장애

간지방증

-

드물게 ≥0.01% 이고 <0.1%

혈관 장애

죽상동맥경화증, 출혈성뇌경색증, 혈관협착, 명시안된출혈, 경동맥협착증, 기립성저혈압, 대동맥류, 동맥박리, 말초성한랭, 혈압기복

혈종, 출혈성뇌경색증

호흡기, 흉부 및 종격 장애

역류성후두염, 공기가슴증, 천식, 폐울혈, 혈흉, 호흡부전, 흉막통증, 흡인성폐렴

운동성호흡곤란, 폐부종, 혈흉

손상, 중독 및 시술상 합병증

낙상, 인대염좌, 갈비뼈골절, 경막외혈종, 경막하출혈, 교통사고, 대퇴골경부골절, 대퇴부골절, 무릎골절, 반달연골손상, 사고, 쇄골골절, 안면골골절, 외상성뇌내출혈, 치아골절

쇄골골절

신경계 장애

경동맥폐색, 실신, 안면마비, 감각저하, 긴장성두통, 뇌부종, 당뇨병성신경병증, 마비, 보행장애, 성대마비, 신경계장애, 의식수준저하, 좌골신경통, 척골신경병변, 허혈성뇌졸중

감각이상, 허혈성뇌졸중

위장관계 장애

만성위염, 상복부불편감, 소화궤양, 식도염, 치통, 구강출혈, 구내염, 미란성위염, 복통, 위장관장애, 입마름, 잇몸부기, 직장폴립, 출혈성위염, 치질, 토혈, 혀궤양

혈변, 항문출혈, 변비, 위식도역류질환, 흑색변, 복부불편감, 식도염, 구강출혈, 출혈성위염

피부 및 피하조직 장애

피하출혈, 가려운발진, 기계적두드러기, 다한증, 물집, 습진, 탈모, 피부종괴, 헤노호쉔라인자반증, 홍반

두드러기, 피하출혈, 가려운발진, 홍반

심장 장애

심부전, 관상동맥연축, 관상동맥질환, 관상동맥폐색, 동성빈맥, 드레슬러 증후군, 부정맥, 심근허혈, 심실기외수축

급성심근경색, 협심증, 관상동맥 연축, 동성빈맥, 부정맥

감염 및 침습

기관지염, 대상포진, 비염, 요로감염, 치주염, 폐렴, 만성편도염, 바이러스성 각막염, 방광염, 부비동염, 신우신염, 엔테로박터균폐렴, 연조직염, 위장염, 종기, 체부백선증, 클레브시엘라폐렴, 패혈증, 후두염

기관지염, 대상포진, 연조직염

근골격계 및 결합 조직 장애

골관절염, 관절통, 근골격가슴통증, 근골격경직, 근골격불편감, 통풍성관절염

근골격경직

대사 및 영양 장애

통풍, 고칼륨혈증, 고혈당증, 영양실조, 저나트륨혈증

저칼륨혈증, 당뇨, 이상지질혈증, 고혈당증

신장 및 비뇨기 장애

만성신부전, 빈뇨증, 요로결석, 배뇨곤란, 배뇨질환, 소변감소증, 신장혈종, 신장경화증, 요관결석증, 요도통증

-

간담도 장애

담석증, 비알코올성지방간

간지방증

수술 및 의학적 시술

심장동맥성형술, 경피적 관상동맥 중재술

-

전신장애 및 투여부위 상태

부종, 전신부종, 통증, 혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증, 혈관천자부위통증

무력증, 말초부종, 혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증, 혈관천자부위통증

혈액 및 림프계 장애

림프절염, 응고장애, 파종혈관내응고

응고장애

검사

C반응단백질증가, 심전도운동, 체중감소, 체중증가

혈중칼륨감소

정신 장애

공황장애, 성욕감소, 수면장애

-

생식계 및 유방 장애

성기능장애, 여성형유방, 전립선염

양성전립선비대증, 발기부전, 성기능장애

귀 및 미로 장애

귀출혈, 귀통증, 돌발성난청, 전정장애

전정장애

시각 장애

결막충혈, 눈출혈, 당뇨병성망막병증, 망막혈관폐쇄, 시력감소

눈출혈

내분비 장애

갑상선기능항진증

-

선천, 가족 및 유전 장애

심실중격결손

-

신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함)

대장선종, 본태성혈소판증가혈증, 지방종

-