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2. 병용요법

단독요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우 메트포르민 또는 티아졸리디딘디온계와 병용투여 할 수 있다. 초회 투여량 및 용량 조절은 단독요법과 동일하다. 각 제제의 투여량은 목적하는 약리효과를 얻기 위해 요구되는 최소량으로 매우 주의하여 조정해야 한다. 만약 이 조정이 잘 이루어지지 않는다면 저혈당증상의 발생 증가를 초래할 수 있다. 공복혈당(FBG)과 당화헤모글로빈(HbA1c)의 적절한 모니터링을 통해 과량투여 또는 2차약의 투약 실패 가능성 증가를 방지해야 한다.

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특히 치료 초기에, 혈당치의 변화는 일시적인 시각장애를 가져오는 것으로 알려져 있다. 이 약 치료 시작 후 이러한 장애가 매우 드물게 보고되었으며, 임상시험에서 이러한 장애로 이 약의 투여를 중단한 사례는 없었다.

3) 위장관 장애

임상시험 시 복통, 설사, 구역, 구토와 변비가 보고되었다. 이러한 증상의 발현율과 정도는 다른 경구용 인슐린 분비 촉진제와 비슷하다.

4) 간효소

이 약을 투여하는 동안 몇몇 환자에서 간효소 증가가 보고되었다. 대부분의 경우는 경미하고 일시적이었으며, 극소수가 간효소 증가로 인해 투여를 중지하였다. 매우 드물게 중증의 간기능 이상이 보고되었다.

5) 알레르기

홍반, 가려움, 발진, 두드러기가 피부 과민 반응으로 나타날 수 있다. 설포닐우레아계 약물과는 화학 구조가 달라 이 약물과의 교차 알레르기 반응은 의심되지 않는다. 전신적인 과민반응(예, 아나필락시스 반응) 또는 혈관염과 같은 면역학적반응이 매우 드물게 발생할 수 있다.

6) 티아졸리딘디온계와 병용투여 시

24주간의 임상시험에서 이 약-로지글리타존 또는 이 약-피오글리타존의 병용요법을 시행한 결과, 혈당수치가 50 mg/dL이하인 저혈당증상이 병용요법군에서는 7%, 이 약의 단독요법군에서는 7%, 티아졸리딘디온 단독투여 군에서는 2%가 발생하였다. 말초부종이 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군 250명의 환자 중 12명에서 발생하였고 티아졸리딘디온 단독투여군 환자 124명중 3명에서 발생하였으나 이 약의 단독투여군에서는 보고되지 않았다. 치료결과의 탈락율 교정시에 말초부종 관련 결과는 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군에서는 5%, 티아졸리딘디온 단독투여군에서는 4%로 조정 되었다. 말초부종을 경험한 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군 환자 중 2명(0.8%)이 울혈심부전을 동반하였다. 두 명 모두 심장동맥 질환의 전력이 있었고 이뇨제로 치료되었으며 단독투여군에서 이런 경우는 없었다. 체중의 평균변화는 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군에서 최초를 기준하여 4.9 kg 증가하였다. 또한 병용투여군에서 간의 아미노전달효소의 증가(정상수치의 상한보다 3배 이상 되는 것)가 없었다.

7) 이 약은 임상시험기간 동안 2,931명에게 투여되었다. 제2형 당뇨병 환자 중 약 1,500명에게 적어도 3개월간 투여되었고, 1,000명에게 적어도 6개월간, 800명에게 적어도 1년 동안 투여되었다. 활성약물대조로 1년간 실시한 5개 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자(1,228명)의 대부분은 1개의 임상시험에서 투여받은 것이다. 이러한 1년간의 시험들에서 대조약은 글리부리드와 글리피지드를 포함하는 설포닐우레아계 약물이었다. 1년 동안 이 약을 투여한 환자 중 13 %가 이상반응으로 약물 투여를 중지했으며, 설포닐우레아계 투여 환자군에서는 14 %가 중단하였다. 투여 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 고혈당, 저혈당과 관련된 증상이었다. 경미하거나 중등도의 저혈당이 이 약 환자에서 16 %, 글리부리드 환자에서 20 %, 글리피지드 환자에서 19 %발생하였다. 표1에 이 약 투여 환자에서 흔하게 발생하는 이상반응을 위약(12～24주 비교시험) 및 설포닐우레아(글리부리드 또는 글리피지드 투여로 1년 비교시험) 투여군과 비교하여 기재하였다. 이 약의 이상반응은 일반적으로 설포닐우레아계 약물과 유사하였다.

이상반응

이 약 n=352

위 약 n=108

이 약 n=1,228

설포닐우레아계 n=498

위약대조시험

활성약물대조시험

대사

저혈당증

31

7

16

20

호흡기계

상기도감염

16

8

10

10

부비강염

6

2

3

4

비염

3

3

7

8

기관지염

2

1

6

7

위장관계

구역

5

5

3

2

설사

5

2

4

6

변비

3

2

2

3

구토

3

3

2

1

소화불량

2

2

4

2

근골격계

관절통

6

3

3

4

요통

5

4

6

7

기타

두통

11

10

9

8

감각이상

3

3

2

1

가슴통증

3

1

2

1

요로감염

2

1

3

3

치아장애

2

0

<1

<1

알레르기

2

0

1

<1

표1. 흔하게 보고된 이상반응*(환자수에 대한%)

* 위약 대조시험에서 이 약을 투여한 군에서 2 %이상 발생한 이상반응 및 위약군에서 발생한 것보다 더 많은 이상반응

8) 심혈관계 이상반응 : 이 약과 설포닐우레아계 약물을 비교하는 1년간의 시험들에서 협심증의 발병은 두 치료군 모두에서 유사하였다(1.8 %). 이 약군의 1.8 %에서, 설포닐우레아계군의 1.0 %에서 가슴통증이 발생하였다. 다른 심혈관계 이상반응(고혈압, 비정상적 EKG, 심근경색, 부정맥, 심계항진)은 1 %이하였고, 이 약과 대조약 간의 차이가 없었다.

통제된 대조임상시험들에서 허혈을 포함하는 중증의 심혈관계 이상반응의 전체 발생율은 설포닐우레아계 약물(3 %)보다 이 약(4 %)에서 더 높았다. 1년간의 대조시험들에서 이 약과 다른 경구용 혈당강하제에서 관찰된 비율과 비교하였을 때, 이 약은 과도한 치사율과 연관성이 없었다.

표2. 이 약과 설포닐우레아계와 비교시험에서 중증의 심혈관계 이상반응

이 약

설포닐우레아계*

총 투여 환자수

1,228

498

중증 심혈관계 발생률

4 %

3 %

심허혈 발생률

2 %

2 %

심혈관계 이상반응으로 인한 사망

0.5 %

0.4 %

* 글리부리드 및 글리피지드

7개의 대조임상시험에서는 NPH-인슐린(431명)과 이 약의 병용투여군, 인슐린 단독군(388명) 또는 다른 병용군(설포닐우레아계와 NPH-인슐린 병용 또는 이 약과 메트포르민의 병용)(120명)을 포함하였다. 2개의 임상시험에서 NPH-인슐린과 이 약의 병용투여군에서 심근허혈의 중증의 이상반응이 6건이 있었고, 다른 시험에서 인슐린 단독투여군에서는 1건이 있었다.

9) 1 %미만의 이상반응으로 백혈구 감소 및 혈소판 감소가 관찰되었다.

10) 시판후 조사에서 인과관계는 확립되지 않았으나 다음의 이상반응이 드물게 보고되었다 : 탈모증, 용혈성빈혈, 췌장염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 중증의 간기능장애

11) 국내 시판후 조사결과 : 국내에서 재심사를 위하여 5,728명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응은 1.344 %(77명/5,728명)가 보고되었고, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.93 %(53명)였다. 발현율이 0.05 % 이상으로 관찰되는 이상반응은 저혈당증 0.786 %(45명), 위장관계 증상으로 설사 0.087 %(5명), 복통 0.070 %(4명), NPN(크레아티닌) 증가 0.105 %(6명), BUN 증가 0.087 %(5명), ALT 및 AST 증가, 빈혈 0.052 %(3명)이었으며 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응으로는 저혈당증 0.716 %(41명), 위장관계 증상으로 설사 0.052 %(3명), 복통 0.035 %(2명)이었다. 또한 이 약과 인과관계가 있는 것으로 보고된 예상하지 못한 이상반응으로 흉부불편감(1명)이 보고되었고, 중대한 이상반응으로는 복통(1명), 신기능이상(1명)으로 조사되었다.