강력한 CYP3A 억제제를 복용하는 ADPKD 환자에서의 용량 조절 강력한 CYP3A 억제제(케토코나졸, 클래리스로마이신 등)를 복용하는 환자의 경우 이 약의 투여용량을 다음과 같이 감량해야한다.
기존 톨밥탄 투여용량 (1일 2회 분할 투여) 감량 (1일 1회 투여) 90+30 mg 30 mg(내약성에 따라 15mg까지 추가 감량한다)
60+30 mg 30 mg(내약성에 따라 15mg까지 추가 감량한다)
45+15 mg 15 mg
중등도의 CYP3A 억제제를 복용하는 ADPKD 환자에서의 용량 조절 중등도의 CYP3A 억제제(플루코나졸, 에리스로마이신 등)를 복용하는 환자의 경우 이 약의 투여용량을 다음과 같이 감량해야한다.
식약처 허가사항 · 2. 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)
기존 톨밥탄 투여용량 (1일 2회 분할 투여) 감량 (1일 2회 분할투여) 90+30 mg 45+15 mg
식약처 허가사항 · 2. 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)
60+30 mg 30+15 mg
식약처 허가사항 · 2. 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)
45+15 mg 15+15 mg
식약처 허가사항 · 2. 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)
감량한 용량에 내약성이 좋지 않다면 추가 감량이 고려되어야 한다.
식약처 허가사항 · 2. 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)
강력한 CYP3A 억제제를 복용중인 환자의 경우, 특히 하루에 1회를 초과하여 투여중인 경우라면 반드시 주의 깊게 관리하도록 한다.
식약처 허가사항 · 6. 약물상호작용
중등도의 CYP 3A 억제제를 복용중인 환자의 경우, 특히 하루에 1회를 초과하여 투여중인 경우라면 반드시 주의 깊게 관리하도록 한다.
식약처 허가사항 · 6. 약물상호작용
먹으면 안 되는 사람 — 투여 금기
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분이나 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀 유도체에 과민증인 환자
2) 혈청 나트륨 농도를 긴급히 올릴 필요가 있는 환자
3) 갈증을 느끼지 못하거나 적절히 반응할 수 없는 환자
4) 저혈량성(hypovolemic) 환자
5) 무뇨증 환자
6) 체액 고갈 환자
7) 고나트륨혈증 환자
8) 임부, 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부
식약처 허가사항 · 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
9) 강력한 CYP 3A 억제제를 투여받는 환자(ADPKD 치료의 경우 용법 용량 항을 참고하여 감량한다)
식약처 허가사항 · 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
10) ADPKD 치료를 위한 투여 시작 전에 이 약의 영구 중단 기준에 해당하는 간효소의 상승 또는 간손상의 증상을 보이는 환자
식약처 허가사항 · 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
11) 이 약은 유당(젖당)을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않아야 한다.
식약처 허가사항 · 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
경고
(1) 치료를 위한 이 약의 최초 투여 및 투여 재개는 병원에서 이루어져야 하며, 혈청 나트륨 농도를 관찰하여야 한다.
이 약은 혈청 나트륨 농도의 급속한 증가를 초래할 수 있으므로 이 약으로 치료 시작 후 혈청 나트륨 농도와 체액량을 정기적으로 면밀히 모니터링해야 한다.
(2) 의 갑작스러운 교정 시 (예. >12 mEq/L/24시간) 삼투압성 탈수초 증후군(Osmotic demyelination syndrome)을 초래할 수 있으며, 결과적으로 조음곤란증, 무언증, 삼킴곤란, 졸음증, 정동변화, 사지불완전마비, 발작, 혼수상태 또는 사망을 유발할 수 있다.
저산소증, 심각한 영양실조, 알코올중독 또는 진행된 간질환 환자 등과 같이 민감한 환자에서는 교정 속도를 늦추는 것이 권장된다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
이 약을 투여 받는 환자들은 특히 치료 시작 및 용량 조절 후 혈청 중 나트륨 농도와 신경학적 상태를 관찰하여야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
항이뇨호르몬 분비 이상 증후군 환자 또는 혈청 중 나트륨 농도의 기저치가 매우 낮은 환자들은 혈청 중 나트륨이 지나치게 빠르게 교정될 위험이 더 클 수 있다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
이 약을 투여 받으면서 혈청 중 나트륨 농도가 지나치게 빠르게 상승되는 환자들(>12mEq/L/24시간)에게는 이 약의 투여를 중단하고 저장성 수액의 투여를 고려하여야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
이 약 투여 후 첫 24시간 동안 수분공급 제한을 병행하면, 혈중 나트륨이 지나치게 빨리 교정되는 위험이 증가될 수 있으므로, 일반적으로 수분 제한은 피해야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
이뇨제의 병용 또한 의 갑작스러운 교정 위험을 증가시킬 수 있으며, 이러한 환자에서는 혈청 나트륨을 주의 깊게 모니터링 하도록 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
(3) 이 약은 중대하고 잠재적으로 치명적인 간손상을 야기할 수 있다. 치료를 위한 이 약의 치료 허용기간은 최대 30일이다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
간손상 회복 능력을 손상시킬 수 있기 때문에 간경화를 포함하여 기저질환으로서 간질환을 가진 환자에게 이 약의 사용은 피하여야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
또한, 간손상과 관계된 증상(피로, , 우상복부 불편, 검은 소변, 등)을 보이는 환자는 이 약의 치료를 중지하여야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
(1) 상기 효능 효과에 처방 시 이 약은 위해관리프로그램에 등록한 의사만이 처방할 수 있으며, 이 프로그램에서 정하고 있는 사항에 동의하고, 서명한 환자에 한하여 처방할 수 있다. 환자들은 이 프로그램을 준수하여야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
2) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)
식약처 허가사항 · 1. 경고
(2) 톨밥탄은 혈중 알라닌 및 아스파르테이트 아미노전이효소(ALT 및 AST)를 체질에 따라 특이적으로 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 드문 경우에서 총빌리루빈(BT)의 상승을 동반하였다. ADPKD에 대한 톨밥탄의 시판 후 사용에서 간이식을 필요로 하는 급성 간부전(간기능상실)이 보고되었다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
(3) ADPKD 환자에서의 심각한 비가역적 간손상의 위험을 감소시키기 위하여, 이 약의 최초 투여 개시 전에 ALT 및 AST와 총빌리루빈에 대한 혈액검사가 필요하며, 투여기간 첫 18개월 동안은 매월, 그 이후에는 3개월에 한 번씩 검사해야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
이와 함께 간손상이 있을 수 있음을 의미하는 증상(피로, , 구역, 우상복부 불쾌감, 구토, 발열, , 가려움, 흑색뇨 또는 )에 대한 모니터링이 권장된다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
만약 투여개시 이전에 환자의 ALT, AST 또는 BT 수치가 아래 영구투여중단기준에 해당하게 되면 투여하지 말아야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
영구투여중단한계 이하의 비정상 기저치가 나타나는 경우에는, 투여 치료로 인해 기대되는 잠재적 효과가 잠재적 위험성을 상회하는 경우에 한하여 투여를 시작하도록 하며, 간기능 검사를 더욱 자주 실시해야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
간질환 전문의로부터 조언 받는 것을 권장한다. 이 약의 투여 첫 18개월 동안은 처방의의 판단 상 지속적인 약물치료가 가능할 정도의 간기능을 가진 환자에 한하여 투여 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
투여 기간 동안 간손상의 증상 또는 징후가 관찰되거나, 임상적으로 유의하게 ALT 또는 AST가 비정상적으로 상승할 경우, 이 약의 투여를 즉시 일시중지하고, 혈중 ALT, AST, BT 및 알칼린포스파타아제(AP)를 측정하는 검사를 가능한 신속히(48-72시간 이내에 측정하는 것이 바람직함) 반복 시행하도록 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
증상/징후/비정상수치가 안정적인 상태로 접어들거나 완전히 사라져 이 약의 투여를 재개하게 되는 시점까지는 검사를 더욱 자주 실시해야 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
아미노전이효소 수치가 정체되거나 상승되는 경우 이 약의 투여를 일시중지하도록 하고, 해당 수치의 중대한 증가 또는 간손상의 임상적 증상이 지속되는 경우 영구적으로 투여를 중단하도록 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
영구투여중단 기준은 다음과 같다. - ALT 또는 AST 가 정상상한치의 8배를 초과하는 경우
식약처 허가사항 · 1. 경고
- ALT 또는 AST 가 정상상한치의 5배를 초과하는 상황이 2주 이상 지속되는 경우
식약처 허가사항 · 1. 경고
- ALT 또는 AST 가 정상상한치의 3배를 초과하고 총빌리루빈이 정상상한치의 2배를 초과(또는 INR(국제정상화비율)이 1.5 초과)하는 경우
식약처 허가사항 · 1. 경고
- ALT 또는 AST 가 정상상한치의 3배를 초과하고 앞서 명시한 간손상 증상이 지속될 경우
식약처 허가사항 · 1. 경고
ALT 및 AST 수치가 정상상한치의 3배 미만으로 유지된다면 모니터링을 자주하면서 동일투여량으로 또는 감량하여, 이 약의 투여를 주의하여 재개할 수도 있다.
많은 약물들이 사람의 유즙으로 분비되고, 수유 받는 영아에게 잠재적인 중대한 이상사례를 야기할 수 있으므로, 수유부에게는 이 약 투여의 중요성을 고려하여 수유 또는 이 약의 투여 중단을 결정하여야 한다.
식약처 허가사항 · 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
어르신
4) 심각한 관상 동맥 질환이나 뇌혈관 질환이 있는 환자 및 고령자 급격한 이뇨가 나타날 경우, 급속한 순환 혈장량 감소, 혈액 농축을 초래하여 혈전(혈관 막힘) 을 유발할 수 있다.
식약처 허가사항 · 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
65세를 초과하는 ADPKD환자에 대한 톨밥탄의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
식약처 허가사항 · 9. 고령자에 대한 투여
어린이
이 약은 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
식약처 허가사항 · 8. 소아에 대한 투여
콩팥(신장)이 나쁜 분
신장애 환자들에게 투여할 경우 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다. 크레아티닌 청소율이 10mL/min 미만인 환자 또는 투석중인 환자를 대상으로 한 임상시험은 진행되지 않았다.
만성신질환 5단계 ADPKD 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 연구되지 않았으므로, ADPKD의 치료에서 만약 신부전증이 만성신질환 5단계로 진행될 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.
신장기능이 중대하게 저하된 환자(즉, 사구체여과율(eGFR)<20)의 경우 간손상 위험성이 높으므로, 간독성 여부를 주의 깊게 모니터링 하도록 한다.
식약처 허가사항 · 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
간이 나쁜 분
중등도에서 중증의 를 가진 환자에 투여 시 톨밥탄 노출에 임상적으로 유의한 정도의 영향을 나타내지는 않았지만, 간손상 위험에 대한 자료가 제한적이므로, 기저질환으로서 간질환을 가진 환자에서는 저나트륨혈증 치료를 위한 톨밥탄의 사용을 피한다.
ADPKD환자 중 투여 시작 전 톨밥탄의 영구투여중단 기준에 해당하는 간효소 증가 또는 간손상의 징후나 증상이 있는 경우 투약하지 않도록 한다.
가 있는 ADPKD 환자에서의 이 약의 사용에 대해서는 연구되지 않았다.
식약처 허가사항 · 10. 간장애 환자에 대한 투여
DUR은 ‘의약품 안전사용 서비스’ 기준이에요.
자주 나타난 이상반응
반복 투여, 위약(속임약, 모양약, 헛약) 대조 임상시험에서 607명의 환자 중 톨밥탄 투여군의 3.3%, 위약 투여군의 1.5%에서 탈수가 나타났다.
식약처 허가사항 · 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
30일 간의 이중눈가림, 위약대조, 용량조절(1일 1회, 15mg~60mg), 임상시험에서 가장 흔한 이상사례(발생률이 위약(속임약, 모양약, 헛약)보다 5% 이상 높은 반응)는 갈증, 입 마름, , 변비, 빈뇨, 다뇨증, 이었다.
표 1은 두 개의 30일간, 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 저나트륨혈증(혈중 나트륨 135mEq/L 미만) 시험대상자에서 위약(속임약, 모양약, 헛약) 투여군 보다 2% 초과의 비율로 발생한 이상사례를 나타낸 것이다.
ᵇ
ᶜ
빈뇨 또는 다뇨ᵈ
이중눈가림, 위약대조 임상시험(평균 치료기간 9개월)에 참여한 을 가진 심부전 환자(N = 475, 혈청 중 나트륨 <135 mEq/L)에서 위약(속임약, 모양약, 헛약) 투여군보다 2% 초과하여 높게 발생한 이상사례는 다음과 같다; 사망(톨밥탄(42%), 위약(38%)), 구역 (톨밥탄(21%), 위약(16%)), 갈증(톨밥탄(12%), 위약(2%)), 입마름 (톨밥탄(7%), 위약(2%)) 및 다뇨 또는 빈뇨(톨밥탄(4%), 위약(1%)).
간경화를 가진 환자를 대상으로 한 임상시험에서 63명의 톨밥탄 투여군 중 6명(10%)과 57명의 위약(속임약, 모양약, 헛약) 투여군 중 1명(2%)에서 위장관 출혈이 보고되었다.
약력학적으로 예측가능하고 가장 흔히 보고된 이상사례는 갈증, 다뇨증, 야뇨증 및 빈뇨증으로 각각 환자의 약 55%, 38%, 29%, 23%에서 보고되었다.
ADPKD에 대한 톨밥탄 치료와 관련된 약물이상반응의 발생율을 표 2에 나타낸다.
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
탈수, 고나트륨혈증, 식욕감소, 고요산혈증, , 통풍
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
두통, 어지러움
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
, 실신
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
두근거림
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
설사, 구강건조
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
복통, 복부팽만, 변비, 소화불량, 위식도역류증
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
간기능이상
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
건성피부, , 가려움, 두드러기
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
, 근연축,
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
야간뇨, 빈뇨증, 다뇨
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
피로, 갈증
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
ALT 증가, AST 증가, , 체중증가
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현(드러냄, 드러내 보임) 빈도에 따라 다음의 표 4에 나열하였다.
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
질소혈증
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
이 중 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.76%(1/21명, 1건)로 유방암이 보고되었다.
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.52%(2/21명, 2건)로 보고되었으며, 유방암 및 이 각각 4.76%(1/21명, 1건)의 발현율로 보고되었다.
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
ADPKD환자를 대상으로 한 이중맹검 위약(속임약, 모양약, 헛약) 대조 시험에서 임상적으로 유의한 수준의 요산 증가(10mg/dL 초과)가 톨밥탄 투여군(6.2%)에서 위약 투여군(1.7%) 대비 높은 비율로 보고되었으며, 톨밥탄의 이상사례 중 하나인 통풍이 톨밥탄 투여군 (28/961, 2.9%)에서 위약 투여군 (7/483, 1.4%) 보다 좀 더 자주 나타났다.
식약처 허가사항 · 5. 일반적 주의
이런 증상이 있으면 바로 알리세요
또한, 간손상과 관계된 증상(피로, , 우상복부 불편, 검은 소변, 등)을 보이는 환자는 이 약의 치료를 중지하여야 한다.
투여 기간 동안 간손상의 증상 또는 징후가 관찰되거나, 임상적으로 유의하게 ALT 또는 AST가 비정상적으로 상승할 경우, 이 약의 투여를 즉시 일시중지하고, 혈중 ALT, AST, BT 및 알칼린포스파타아제(AP)를 측정하는 검사를 가능한 신속히(48-72시간 이내에 측정하는 것이 바람직함) 반복 시행하도록 한다.
아미노전이효소 수치가 정체되거나 상승되는 경우 이 약의 투여를 일시중지하도록 하고, 해당 수치의 중대한 증가 또는 간손상의 임상적 증상이 지속되는 경우 영구적으로 투여를 중단하도록 한다.
식약처 허가사항 · 1. 경고
이 약을 투여 받은 환자 중 의학적으로 유의한 혈량저하증 증상이나 징후가 발견된 환자에게는, 이 약의 투여를 중단하고 활력 징후, 체액 균형과 전해질에 대한 주의 깊은 관리와 더불어 추가적인 조치를 하여야 한다.
식약처 허가사항 · 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
만약 아나필락시스반응 또는 다른 중대한 알레르기 반응이 발생할 경우, 톨밥탄의 투여를 즉각 중단하도록 하고, 적절한 치료를 시작해야 한다.
식약처 허가사항 · 4. 이상반응
만약 탈수증상 또는 신기능 장애가 명확해지면, 톨밥탄 또는 이뇨제 투여를 중단 또는 감량투여 하거나 수분을 섭취하는 등의 적절한 조치를 반드시 취하도록 한다.
식약처 허가사항 · 6. 약물상호작용
증상이 있으면 처방한 의료진이나 약사에게 알리세요.
1. 심부전, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 환자 등에서 임상적으로 유의한 고혈량성(hypervolemic) 또는 정상혈량성(euvolemic)인 저나트륨혈증 [혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만의 저나트륨혈증, 또는 증상이 있으며 수분제한에 의한 보정을 할 수 없는 저나트륨혈증]의 치료
식약처 허가사항 · 효능·효과
이 약 허가사항에는 수술·시술 전 주의가 따로 적혀 있지 않아요.
수술·시술 전에는 먹는 약을 모두 의료진에게 알려 주세요.
이 약을 중단하는 경우에는 중단 후 수분 제한을 다시 시작하도록 하고, 혈청 나트륨 농도 및 체액량 변화를 관찰하도록 한다.
