넥스레톨정 180mg

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민성이 있는 환자 2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부 3) 심바스타틴을 1일 40mg 초과하는 용량으로 병용 투여하는 환자 4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 고요산 혈증이 있는 환자(‘4. 일반적 주의’ 항 참조) 2) 근병증이 있는 환자(‘4. 일반적 주의’ 항 참조)

3. 이상반응 1) 안전성 프로파일 요약 가장 흔하게 보고된 이상반응은 고요산 혈증(3.8%), 사지 통증(3.1%), 빈혈(2.5%), 및 통풍(1.4%)이었다. 위약에 비해 벰페도익산 치료군에서 더 많은 환자가 근육 연축(0.7% vs. 0.3%), 설사(0.5% vs. <0.1%), 사지 통증(0.4% vs. 0), 및 오심(0.3% vs. 0.2%)으로 인해 치료를 중단하였으나, 치료군간 차이는 유의하지 않았다. 2) 이상반응 요약표 4편의 3상 원발성 고콜레스테롤혈증 임상시험으로부터 얻은 발생률과 CLEAR Outcomes 임상시험으로부터 얻은 노출 보정 발생률에 근거하여, 벰페도익산 투여 시 보고된 이상반응은 표 1에 기관계 대분류 및 빈도에 따라 제시되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의한다: 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 이고 <1/10); 흔하지 않게(≥ 1/1,000 이고 < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 이고 < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000); 및 알 수 없음(가용 데이터로부터 추정 불가). 표 1: 이상반응 기관계 대분류(SOC) 이상반응 빈도범주 혈액 및 림프계 장애 빈혈ᵃ 흔하게 헤모글로빈 감소 흔하지 않게 대사 및 영양 장애 통풍 흔하게 고요산 혈증ᵃ,ᵇ 흔하게 체중 감소ᶜ 흔하지 않게 간담도 장애 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 흔하게 알라닌 전이 효소 증가 흔하지 않게 간 기능 시험 증가 흔하지 않게 근골격 및 결합 조직 장애 사지 통증 흔하게 신장 및 요로 장애 사구체 여과율 감소 흔하게 혈액 크레아티닌 증가 흔하지 않게 혈액 요소 증가 흔하지 않게 a. ‘5. 상호작용’ 항 참고 b. 고요산 혈증에는 고요산 혈증과 혈액 요산 증가가 포함된다. c. (CLEAR Outcomes study) 체중 감소는 베이스라인 체질량 지수(BMI) ≥30 kg/m²인 환자에서만 관찰되었고, 평균 체중 감소는 36개월째에 -2.28 kg이었다. 베이스라인 BMI가 25 ~ <30 kg/m²인 환자에서 평균 체중 감소는 ≤0.5 kg이었다. 벰페도익산은 베이스라인 BMI <25 kg/m²인 환자에서 평균 체중 변화와 관련 없었다. 3) 특정 이상반응에 대한 설명 (1) 간 효소 상승 혈청 아미노 전이 효소(AST 및/또는 ALT) 증가가 이 약 투여 시 보고되었다. 간 아미노 전이 효소 수치 상승(≥ 3× ULN)의 발생률은 원발성 고콜레스테롤혈증 3상 임상시험(이 약 0.7%, 위약 0.3%) 및 CLEAR Outcomes 임상시험(이 약 1.6%, 위약 1.0%) 모두 이 약에서 더 빈번하게 발생하였다(‘4. 일반적 주의’ 항 참고). (2) 혈청 요산 증가 혈청 요산 증가가 관찰되었으며 이는 세뇨관 OAT2 억제와 관련 가능성이 있다. 원발성 고콜레스테롤혈증 3상 임상시험에서, 베이스라인 대비 12주차에 이 약에서 요산이 평균 47.6 micromole/L(0.8mg/dL) 증가한 것으로 관찰되었다. 혈청 요산 증가는 일반적으로 치료 후 처음 4주 이내에 발생하였고, 치료 중단 후 베이스라인으로 회복되었으며, 통풍은 이 약에서 1.4%와 위약에서 0.4%가 보고되었다. CLEAR Outcomes 임상시험에서, 베이스라인 대비 3개월째에 이 약에서 요산이 평균 47.6 micromole/L(0.8mg/dL) 증가한 것으로 보고되었고, 통풍도 이 약 3.1%와 위약 2.1%로 이 약에서 더 빈번하게 보고되었다. 두 치료군 모두에서, 통풍이 보고된 환자는 통풍 병력 및/또는 베이스라인 요산 수치가 정상상한치(ULN)을 초과했을 가능성이 더 높았다. 이 약과 피브레이트를 병용 투여한 환자에서 고요산혈증 발생률 증가가 보고되었다. CLEAR Outcomes 연구에서, 이 약 투여군 중 베이스라인 시점 피브레이트를 복용 중인 환자(19.5%)는 피브레이트를 복용하지 않은 환자(10.4%)에 비해 고요산혈증 발생률이 더 높게 보고되었다(‘5. 상호작용’ 항 참조). 이 약 투여군 중 베이스라인 시점 피브레이트를 복용 중인 환자(1.1%)와 피브레이트를 복용하지 않은 환자(3.2%) 간에 통풍 발생률 증가는 보고되지 않았다. (3) 혈청 크레아티닌 및 혈액 요소 질소에 대한 영향 이 약은 혈청 크레아티닌 및 혈액 요소 질소(BUN)를 증가시키는 것으로 확인되었다. 원발성 고콜레스테롤혈증 3상 임상시험에서, 베이스라인 대비 12주차에 이 약에서 혈청 크레아티닌이 평균 4.4 micromole/L(0.05mg/dL), BUN이 평균 0.61 mmol/L(1.7mg/dL) 증가되었다. 혈청 크레아티닌 및 BUN 증가는 일반적으로 치료 후 처음 4주 이내에 발생하였고, 안정적으로 유지되었으며, 치료 중단 후 베이스라인으로 회복되었다. CLEAR Outcomes 임상시험에서 이 약 투여 시 혈청 크레아티닌(5.8 micromole/L(0.066mg/dL)) 및 BUN(0.82 mmol/L(2.3mg/dL))의 평균 증가가 유사하게 보고되었다. 보고된 혈청 크레아티닌 증가는 벰페도익산에 의한 크레아티닌의 OAT2 의존성 신세뇨관 분비 억제와 관련 있을 수 있고(‘5. 상호작용’항 참고), 이는 약물과 내인성 기질 간의 상호작용을 나타내며, 신 기능의 악화를 나타내는 것으로 보이지는 않는다. 특히 추정 크레아티닌 청소율의 모니터링이 필요한 의학적 상태에 있거나 모니터링이 필요한 약물을 투여받고 있는 환자가 이 약을 투여받고 있는 경우, 추정 크레아티닌 청소율의 변화를 해석할 때 이 효과를 고려해야 한다. (4) 헤모글로빈 감소 헤모글로빈 감소가 벰페도익산에 대한 임상시험에서 보고되었다. 원발성 고콜레스테롤혈증 3상 임상시험에서, 베이스라인 대비 헤모글로빈 20 g/L 이상 감소 및 정상 하한 미만으로의 감소가 이 약 및 위약 투여군에서 각각 4.6% 및 1.9% 보고되었다. 헤모글로빈 50 g/L 이상 감소 및 정상 하한 미만으로의 감소는 치료군 간 유사하였다(각각 0.2% vs. 0.2%). 헤모글로빈 감소는 일반적으로 치료 후 처음 4주 이내에 발생하였고 치료 중단 후 베이스라인으로 회복하였다. 베이스라인의 헤모글로빈 수치가 정상인 환자에서 치료를 받는 동안 헤모글로빈 수치가 정상 하한 미만으로 감소한 사례는 이 약 투여군에서 1.4%, 위약군에서 0.4%였고, 빈혈은 이 약 투여군에서 2.5%, 위약군에서 1.6% 보고되었다. CLEAR Outcomes 임상시험에서, 헤모글로빈 감소는 이전 임상시험과 유사하였고, 빈혈은 이 약 투여군(4.7%)에서 위약 투여군(3.9%)보다 빈번하게 보고되었다. 이 약과 피브레이트를 병용한 환자에서 빈혈 발생률 증가가 보고되었다. CLEAR Outcomes 연구에서, 이 약 투여군 중 베이스라인에 피브레이트를 복용 중인 환자(9.6%)에서 피브레이트를 복용하지 않은 환자(4.5%)에 비해 빈혈이 더 자주 보고되었다. (5) 건 파열 원발성 고콜레스테롤혈증 임상시험에서, 건 파열은 이 약 투여군의 0.5%에서 발생하였고 위약 투여군에서는 0%로 발생하였으며, 회전근개(어깨), 이두근 건, 또는 아킬레스건에 발생하였다. 건 파열은 이 약 시작 후 몇 주에서 몇 개월 이내에 발생하였다. CLEAR Outcomes 임상시험에서 건 파열 사례는 이 약 투여군의 1.2% 및 위약 투여군의 0.9%에서 발생하였다.

4. 일반적 주의 1) 혈청 요산 증가 벰페도익산은 신장 세뇨관 OAT2를 억제하여, 통풍 병력이 있거나 통풍에 걸리기 쉬운 환자에서 혈청 요산 수치를 상승시켜 고요산 혈증을 악화시키거나 통풍을 유발할 수 있다. 통풍 증상을 동반한 고요산 혈증이 나타나는 경우에는 이 약을 중단해야 한다(‘3. 이상반응’ 항 참조). 2) 스타틴 병용으로 인한 근병증의 잠재적 위해성 벰페도익산은 스타틴의 혈장 농도를 증가시킨다(‘5. 상호작용’ 항 참조). 스타틴과 이 약을 병용하는 환자에서는 고용량 스타틴 사용과 관련된 이상반응을 주의깊게 모니터링해야 한다. 스타틴은 흔하지 않게 근병증을 유발한다. 드물게, 근병증은 미오글로빈뇨로 인한 급성 신부전을 동반하거나 동반하지 않는 횡문근 융해의 형태로 나타날 수 있고, 사망을 유발할 수 있다. 이 약을 스타틴과 병용 투여하는 모든 환자에게 잠재적으로 근병증 위험이 증가할 수 있음을 알려주어야 하고, 설명되지 않는 근육 통증, 압통 또는 근육약화 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리도록 교육해야 한다. 이러한 증상이 나타나면, 지질 수치 및 이상반응에 대해 면밀히 모니터링하여 스타틴의 용량을 낮추거나, 다른 스타틴으로 변경하거나, 이 약 투여를 중단하고 다른 지질 저하제로 변경하는 것을 고려해야 한다. 크레아틴 인산화 효소(CPK) 수치가 ULN의 10배를 초과하는 근병증이 확인되면, 이 약과 모든 스타틴을 즉시 중단한다. 이 약과 심바스타틴 40mg 투여 시 CPK 수치가 ULN의 10배를 초과하는 근병증은 거의 보고되지 않았다. 40mg을 초과하는 용량의 심바스타틴을 이 약과 병용하여 사용해서는 안된다. 3) 간 효소 상승 치료를 시작할 때 간기능 검사를 실시해야 하며, ULN의 3배를 초과하는 아미노 전이 효소 증가가 지속될 경우에는 이 약을 중단한다. 임상시험에서 이 약 투여 시 간 효소인 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 및 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST)가 ULN의 3배를 초과하여 상승한 것으로 보고되었다. 이러한 상승은 증상을 동반하지 않았고, ULN의 2배 이상인 빌리루빈 또는 담즙 정체와 관련되지 않았으며, 치료 지속 시 또는 치료 중단 후 베이스라인으로 회복되었다. 4) 건 파열 이 약은 건 파열 또는 손상 위험 증가와 관련이 있다. 건 파열은 60세 이상 환자, 코르티코스테로이드 또는 플루오로퀴놀론계 약물을 복용 중인 환자, 신부전 환자, 이전에 건 장애가 있었던 환자에서 더 자주 발생할 수 있다. 환자가 건 파열을 경험한 경우에는 즉시 이 약을 중단하고, 환자가 관절 통증, 종창 또는 염증을 경험한 경우에는 이 약의 중단을 고려한다. 건염 또는 건 파열의 첫 징후가 나타나면 휴식을 취하고, 건염 또는 건 파열 증상이 발생하면 의사에게 알리도록 환자를 교육한다. 건 장애 또는 건 파열 병력이 있는 환자에게는 다른 치료를 고려한다. 5) 피브레이트와 병용 사용 임상시험과 시판 후 일부 환자에서 이 약과 피브레이트를 병용 투여하였을 때, 중성지방(TG) 상승과 HDL-콜레스테롤(HDL-C) 감소가 보고되었다. HDL-C와 TG를 모니터링 해야 한다(‘5. 상호작용’ 항 참조)

5. 상호작용 1) 다른 약물이 벰페도익산의 약동학에 미치는 영향 (1) 사이토크롬 P450 기질 시험관내 시험에서, 벰페도익산과 그 활성 대사체 및 글루쿠로니드 형태는 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되거나 영향을 미치지 않았다. (2) 수송체 매개 약물 상호작용 시험관내 시험에서 벰페도익산 글루쿠로니드는 OAT3 기질이었으나, 이 외에는 약물 수송체의 기질은 아니었다. (3) 프로베네시드 프로베네시드를 정상상태에 도달시킨 후 벰페도익산 180mg을 프로베네시드와 병용 투여하였을 때, 벰페도익산의 AUC 및 Cmax는 각각 1.7배 및 1.2배 증가하였고, 벰페도익산 활성 대사체(ESP15228)의 AUC 및 Cmax는 각각 1.9배 및 1.5배 증가하였다. 이러한 상승은 임상적으로 유의미한 수준은 아니다. 2) 벰페도익산이 다른 약물에 미치는 영향 (1) 수송체 매개 약물 상호작용 벰페도익산 및 그 글루쿠로니드는 임상적으로 유의미한 농도에서 OATP1B1 및 OATP1B3를 약하게 억제한다. OATP1B1 또는 OTAP1B3의 기질인 약물(예, 스타틴, 피마사르탄, 글레카프레비르, 그라조프레비르, 복실라프레비르 등)과 병용 시 그 약물의 혈중 농도가 증가할 수 있다(‘4. 일반적 주의’항 참조). 벰페도익산은 시험관 내 시험에서 OAT2를 약하게 억제하며, 이는 혈청 크레아티닌 및 요산의 경미한 상승을 유발하는 기전일 가능성이 높다. 또한 벰페도익산은 임상적으로 유의미한 농도의 높은 배수에서 OAT3를 약하게 억제한다. (2) 스타틴 • 심바스타틴: 벰페도익산을 정상상태에 도달시킨 후 벰페도익산 180mg을 심바스타틴 40mg과 단회투여 시, 심바스타틴산의 AUC 및 Cmax가 각각 2.0배 및 1.5배 증가하였다. 이 약과 심바스타틴의 병용 투여 시, 심바스타틴산 농도가 증가되어 근병증 발생 위험이 증가할 수 있으므로, 이 약과 심바스타틴 40mg을 초과하는 용량과의 병용 투여는 피한다. • 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴: 벰페도익산을 정상상태에 도달시킨 후 벰페도익산 180mg을 프라바스타틴 80mg, 아토르바스타틴 80mg 또는 로수바스타틴 40mg과 단회 병용 투여 시, 각 스타틴과 대사체의 AUC가 1.4배~1.5배 증가하였고, 이는 약한 상호작용이 있음을 시사한다. (3) 에제티미브 벰페도익산을 정상상태에 도달시킨 후 벰페도익산 180mg을 에제티미브 10mg과 단회 병용 투여하였을 때, 에제티미브의 AUC 및 Cmax의 증가는 20% 미만이었다. 총 에제티미브(에제티미브 및 그 글루쿠로니드 형태)와 에제티미브 글루쿠로니드의 AUC 및 Cmax는 각각 약 1.6배 및 1.8배 증가하였다. (4) 피브레이트 임상시험과 시판 후 일부 환자에서 벰페도익산과 피브레이트를 병용 시, 중성지방(TG) 증가와 HDL-콜레스테롤(HDL-C) 감소가 관찰되었다. 벰페도익산 또는 피브레이트 투여 중단 후 모두 회복되었다. 벰페도익산과 피브레이트를 병용 투여하는 경우, 4주 후 및 이후 주기적으로 중성지방 및 HDL-C 수치를 모니터링해야 한다(‘4. 일반적 주의’ 항 참고). 임상적으로 유의미한 중성지방 증가 또는 HDL-C 감소가 확인되면, 임상적 판단에 따라 벰페도익산 또는 피브레이트 투여를 중단해야 한다. 중성지방 및 HDL-C 수치는 정상으로 돌아올 때까지 모니터링해야 한다. 벰페도익산과 피브레이트를 병용 투여한 환자에서 빈혈 및 고요산혈증 발생률 증가가 관찰되었다(‘3. 이상반응’ 항 참조). (5) 와파린 시험관내 연구에 따르면 벰페도익산은 CYP2C9의 억제제 또는 유도제가 아니다. 와파린은 주로 CYP2C9를 통해 제거되므로 벰페도익산에 의해 약동학이 변경되지 않을 것으로 예상된다. (6) 기타 벰페도익산은 메트포르민 또는 경구 피임약(0.035mg에티닐 에스트라디올/1mg 노르에틴드론)의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임부에 대한 투여 이 약은 임신 중에 사용해서는 안된다(‘1. 다음 환자에 투여하지 말 것’ 항 참조). 임부에 대한 벰페도익산의 사용 경험은 제한적이다. 벰페도익산을 사용한 동물 시험에서 생식 독성이 관찰되었다. 벰페도익산은 콜레스테롤 합성을 감소시키며, 태아가 정상적으로 발달하는데 필요한 기타 콜레스테롤 유도체의 합성 또한 감소시킬 가능성이 있으므로, 이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 이 약은 임신 전 또는 임신을 계획하거나 확인한 직후에는 투여를 중단해야 한다(‘11. 전문가를 위한 정보’ 항, 4) 독성시험 정보 참고). 2) 가임 여성 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 복용하는 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신 계획이 있다면, 환자들은 피임을 중단하기 전에 이 약을 중단하여야 한다. 3) 수유부에 대한 투여 이 약의 수유 중 사용은 금기이다. 벰페도익산과 그 대사체가 모유를 통하여 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 이 약은 콜레스테롤 합성을 감소시키고, 콜레스테롤에서 파생되는 다른 생물학적 활성 물질의 합성을 감소시킬수 있으며, 모유를 수유받는 영아에 대한 손상을 유발할 수 있다. 작용기전을 고려할 때 모유를 수유받는 영아에서 중대한 이상반응 발생 가능성이 있으므로, 이 약을 복용하는 여성은 수유해서는 안 된다.

7. 소아에 대한 투여 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여 고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약의 원발성 고콜레스테롤혈증 시험에서 성인 환자 3,009명 중, 1,753명(58%)은 65세 이상이었고 478명(16%)은 75세 이상이었다. CLEAR Outcomes 임상시험에서 성인 환자 13,970명 중 8,204명(59%)은 65세 이상이었으나 2,107명(15%)은 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 젊은 성인 환자 간에 이 약의 안전성 또는 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

9. 간장애 환자에 대한 투여 경증 또는 중등도 간장애(Child-Pugh A 또는 B)환자에는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 중증 간장애 환자에게 이 약 투여 시 주기적인 간기능 검사를 고려해야 한다.

10. 신장애 환자에 대한 투여 경증 또는 중등도 신장애 환자에는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 신장애(eGFR < 30 mL/min/1.73 m²) 환자에 대한 투여 경험은 제한적이며, 투석 중인 말기 신장병(ESRD) 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 중증 신장애 및 ESRD 환자에게 이 약 투여 시에는 이상반응을 면밀히 모니터링한다.

11. 과량투여시의 처치 이 약의 과량투여에 대한 임상 경험은 없다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항 1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.