브레즈트리에어로스피어흡입제 160/14.4/5㎍

1. 경고 기관지의 급성 경련 시 치료나 만성폐쇄성폐질환 또는 천식의 급성 악화의 치료를 위한 약 (즉, 구조요법)으로 사용하지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 이 약의 유효 성분 또는 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 질병의 악화 이 약을 투여하는 도중 갑자기 중단하지 않아야 하며, 권장 용량으로 투여했음에도 환자가 치료 효과가 없다고 느끼는 경우, 의학적 대처가 요구된다. 만성폐쇄성폐질환 또는 천식 조절의 갑작스러운 진행성 악화는 잠재적으로 생명을 위협할 수도 있으므로 환자에 대한 신속한 의학적 평가가 필요하다. 2) 경구 요법으로부터 전환한 환자 경구 스테로이드에서 이 약으로 전환하는 환자의 경우 부신 기능 손상의 위험이 상당 기간동안 지속될 수 있기 때문에 특별한 주의를 기울여야 한다. 과거에 고용량의 코르티코스테로이드 요법이 필요했거나 흡입용 코르티코스테로이드를 최고 권장 용량으로 장기간 투여한 환자에게도 이러한 위험이 있을 수 있다. 이러한 환자는 심한 스트레스에 노출되면 부신 기능 부전의 징후와 증상을 나타낼 수 있다. 특별히 스트레스를 받는 중이거나 예정된 수술이 있는 경우, 전신 코르티코스테로이드의 추가 투여를 고려해야 한다. 3) 기이성 기관지 연축 다른 흡입요법과 마찬가지로 이 약은 치명적인 기이성 기관지경련(paradoxical bronchospasm)을 일으킬 수 있다. 이러한 증상이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 즉시 중단하고 다른 치료를 고려해야 한다. 4) 급성 치료용 아님 이 약은 기관지 경련의 급성 에피소드의 치료나 만성폐쇄성폐질환 또는 천식의 급성 악화의 치료를위한 약 (즉, 구조 요법)이 아니다. 5) 심혈관계 영향 모든 베타 2 작용제와 마찬가지로, 갑상선 중독증 환자와 허혈성 심장병, 급성 심근경색, 심근병증, 심부정맥 또는 중증 심부전 등 중증 심혈관 장애가 있는 환자에서는 주의해야 한다. QTc 간격 연장이 있는 환자를 치료할 때에는 주의해야 한다. 6) 전신 영향 흡입 코르티코스테로이드의 전신 영향은 특히 장기간 고용량을 투여받는 환자에서 나타날 수 있다. 이러한 영향이 발생할 가능성은 흡입 코르티코스테로이드 투여 시 경구 코르티코스테로이드 대비 훨씬 더 낮다. 가능한 전신 영향으로는 쿠싱 증후군, 쿠싱양 특성, 부신 억제, 골 무기질 밀도 감소, 백내장 및 녹내장이 있다. 특히 이 약을 고용량으로 장기간 투여받는 환자 중 골다공증의 위험 인자가 있는 경우, 골밀도에 미치는 잠재적 영향에 대해 반드시 고려해야 한다. 7) 녹내장 및 백내장, 폐쇄우각녹내장 악화 흡입 코르티코스테로이드의 장기 투여나 흡입 항콜린제를 사용하는 천식 환자에서 녹내장, 안압 증가, 백내장이 보고되었다. 폐쇄우각녹내장 환자는 이 약을 주의하여 사용해야 한다. 의사와 환자는 급성 폐쇄우각녹내장의 징후와 증상(예: 눈의 통증, 불편함, 흐려진 시야, 시각적 후광 또는 결막 충혈 및 각막 부종으로 인한 붉은 눈과 관련된 유색 영상)을 경계해야 한다. 이러한 징후나 증상이 발생할 경우 즉시 의사와 상담하여야 한다. 시각 증상이 발생하거나 이 약을 장기간 사용하는 환자의 경우 안과 전문의와 상담하는 것을 고려한다. 8) 저칼륨혈증 또는 당뇨병 환자 이 약으로 인한 칼륨에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 베타2 아드레날린성 작용제 투여 시 저칼륨혈증 및 고혈당증이 발생할 가능성이 있다. 혈청 칼륨의 감소는 일시적이며 보충이 필요하지 않다. 당뇨환자의 경우 혈당을 주의깊게 모니터링한다. 9) 항콜린성 활성 이 약은 항콜린성 활성이 있으므로 증상성 전립선 과형성, 소변 정체 또는 좁은 폐쇄우각녹내장이 있는 환자에게 이 약을 투여 시에는 주의해야 한다. 10) 신기능 장애 신기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 약동학을 정식으로 평가하는 시험은 수행된 바 없다. 글리코피로니움은 주로 신장을 통해 배설되므로 중증 신기능 장애 (크레아티닌 청소율 <30 mL/min) 또는 투석이 필요한 말기 신장 질환(ESRD) 환자에서는 예상되는 이익이 잠재적 위험을 상회할 때에만 이 약을 사용해야 한다. 11) 간기능 장애 부데소니드와 포르모테롤은 주로 간 대사를 통해 제거되기 때문에 중증 간기능 장애 환자에서는 노출이 증가할 것으로 예상된다. 중증 간기능 장애 환자에서는 예상되는 이익이 잠재적 위험을 상회할 때에만 이 약을 사용해야 한다(사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 1) 약동학적 정보 참조). 간기능 장애 환자에게 이 약 투여 시 면밀히 모니터링 한다. 12) 소아 환자에 대한 성장 모니터링 의사는 어떤 경로로든 장기간 코르티코스테로이드를 복용하는 청소년의 성장을 주의 깊게 관찰하고, 성장 억제의 잠재적 위험 대비 코르티코스테로이드 치료의 이점을 신중하게 고려해야 한다.

4. 이상반응 안전성 프로파일 요약 이 약은 부데소니드, 글리코피로니움, 그리고 포르모테롤을 함유하고 있으므로 이 각각의 성분과 관련이 있는 이상 반응의 종류 및 중증도가 이 약의 이상반응으로 예상된다. 브레즈트리에어로스피어흡입제160/7.2/5.0마이크로그램을 위한 핵심 만성폐쇄성폐질환 임상시험의 안전성 평가에는 24주 폐 기능 임상시험 및 28주 장기간 안전성 연장 시험에 참여한 만성폐쇄성폐질환이 있는 시험 대상자 639명과 52주 악화 임상시험에 참여한 시험 대상자 2144명이 포함되었다. 이 약의 핵심 천식 임상시험의 안전성 평가에는 2건의 24~52주 임상시험에 참여한 천식 환자 4,309명이 포함되었다. 이상 반응 요약표 이상 반응의 빈도는 다음의 기준을 이용하여 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000) 및 빈도 불명 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음). 표 1: 빈도 및 기관계 분류 (System Order Class [SOC])별 약물이상 반응 빈도 기관계(SOC) 약물이상반응(MedDRA용어) 흔하게 (≥1% ~ <10%) 감염 및 기생충 감염 폐렴 (만성폐쇄성폐질환 환자에서), 요로 감염, 구강 칸디다증 대사 및 영양 장애 고혈당증 각종 정신 장애 불안, 불면 각종 신경계 장애 두통 각종 심장 장애 두근거림 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 발성 장애, 기침 각종 위장관 장애 오심 근골격 및 결합 조직 장애 근육 연축 흔하지 않게 (≥0.1% ~ <1%) 각종 면역계 장애 과민성 각종 정신 장애 우울증, 초조, 안절부절, 신경과민 각종 신경계 장애 어지러움, 진전 각종 심장 장애 협심증, 심부정맥(심방세동, 심실 위 빈맥 및 기외수축), 빈맥 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기관지연축, 인후 자극 각종 위장관 장애 입 건조 피부 및 피하 조직 장애 멍 신장 및 요로 장애 요정체 전신 장애 및 투여 부위 병태 흉통 매우 드물게 (<0.01%) 각종 내분비 장애 전신적인 코르티코스테로이드 효과에 의한 징후 또는 증상(예: 부신 기능 저하) 각종 정신 장애 이상 행동

5. 일반적 주의 1) 운전 및 기계 작동 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 약리학적 양상에 근거하여, 이 약은 운전 및 기계 작동 능력에 영향을 미치지 않거나 거의 영향을 미치지 않는다.

6. 상호작용 이 약의 약물 상호 작용을 정식으로 평가하는 시험은 수행된 바 없다. 1) 유사 기전 약물 이 약과 다른 항콜린성 및/또는 지속성 베타 2 아드레날린성 작용제를 함유하는 의약품과의 병용 투여에 대해서는 연구되지 않았으며, 권장되지 않는다. 2) 대사적 상호작용 부데소니드의 대사는 주로 CYP3A4에 의해 매개된다. 이트라코나졸, 케토코나졸, HIV 단백질 분해 효소 억제제, 그리고 코비시스타트 함유 의약품 등 강력한 CYP3A 억제제와의 병용은 전신 부작용의 위험을 증가시킬 것으로 예상된다 (사용상의 주의사항 중 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 및 11. 전문가를 위한 정보 1) 약동학적 정보 참조). 단기간 (1-2 주) 투여 시에는 이에 대한 임상적 중요성은 제한적이나, 강력한 CYP3A4 억제제의 장기간 투여 시에는 이 점을 고려해야 한다. 글리코피로니움은 주로 신장을 통해 제거되기 때문에 신장 배설 기전에 영향을 미치는 의약품과 병용 시 약물 상호 작용이 발생할 잠재적 가능성이 있다. 시험관내(In-vitro)에서 글리코피로니움은 신장수송체인 OCT2와 MATE1/2K의 기질이다. OCT2와 MATE1의 프로브 억제제인 시메티딘이 흡입용글리코피로니움의 분해에 미치는 영향은 시메티딘과의 병용투여 시 총 전신 노출 (AUC0-t)의 제한적증가 (22%) 및 신장 청소율의 약간의 감소(23%)로 나타났다. 포르모테롤은 치료적 농도에서 CYP450 효소를 저해하지 않는다. 부데소니드와 글리코피로니움은치료적 농도에서 CYP450 효소를 저해하거나 유도하지 않는다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를위한 정보 1) 약동학적 정보 참조). 3) 약물 유도 저칼륨혈증 저칼륨혈증이 처음 발생할 확률이 잔틴 유도체, 스테로이드, 비칼륨 저류 이뇨제 등의 병용 약물에 의해 높아질 수 있다. 4) 베타 아드레날린성 차단제 베타 아드레날린성 차단제(안약 포함)는 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 억제할 수 있다. 5) 기타 약력학적 상호 작용 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려져 있는 의약품(퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드, 항히스타민제, MAO 억제제, 삼환계 항우울제, 페노티아진계 등)을 투여 중인 환자에게 이 약을 투여할 때에는 심실 부정맥의 위험을 증가시킬 수 있으므로 주의해야 한다. L-도파, L-티록신, 옥시토신 및 알코올은 베타 2 아드레날린성 유사체에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다. MAO 억제제와의 병용은 고혈압을 유발할 수 있고 할로겐화 탄화수소 마취제 사용 시 부정맥 위험이 높아진다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여 1) 임부: 임부에서 이 약 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 2500 명 이상의 흡입용 부데소니드를 사용한 임부에게서 부데소니드의 투여와 관련된 최기형성 위험의 증가는 없는 것으로 나타났다. 사람에서의 단일용량 시험에서 아주 소량의 글리코피로니움이 태반 장벽을 통과한 것으로 나타났다. 임부에게서 포르모테롤 또는 글리코피로니움의 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 이 약을 이용하여 동물 생식 독성 시험은 수행되지 않았다. 부데소니드는 랫드와 토끼에서 글루코코르티코이드의 계열 효과인 배태자 독성을 유도하는 것으로 관찰되었다. 매우 높은 용량/전신 노출농도에서 포르모테롤은 착상 손실, 출생 체중 감소 및 조기 출생 후 생존의 감소를 야기한 반면 글리코피롤레이트는 생식에 대한 유의한 영향을 나타내지 않았다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 3) 약리작용‧독성시험 정보 참조). 이 약은 임부에 대해 예측되는 유익성이 잠재적 위해성을 상회하는 경우에만 사용되어야 한다. 2) 수유부: 임상 약리 시험에서 흡입용 부데소니드는 모유를 통해 배설되는 것으로 나타났다. 그러나 부데소니드는 모유를 먹는 신생아의 혈액 검체에서는 검출되지 않았다. 약동학 파라미터에 근거할 때 아이의 혈장 농도는 어머니 혈장 농도의 0.17% 미만일 것으로 추정된다. 그러므로 이약을 치료 용량으로 투여 중인 어머니의 모유를 먹는 아이에서 부데소니드로 인한 영향은 예상되지 않는다. 글리코피로니움 또는 포르모테롤이 사람 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았다. 랫드에서는 글리코피로니움과 포르모테롤이 모유로 이행된다는 증거가 보고된 바 있다. 수유부에게 이 약 투여는 모체에게 예상되는 유익성이 유아에게 미칠 가능성이 있는 위해성보다 더 큰 경우에만 고려되어야 한다. 3) 수태능: 포르모테롤에 대한 랫드 수태능 시험에서 사람에서의 최대 노출보다 높은 용량에서만 수태능이 경미하게 감소하는 것으로 나타났다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 3) 약리작용‧독성시험 정보 참조). 부데소니드와 글리코피로니움은 각각 랫드의 수태능에 유해한 영향을 야기하지 않았다. 이 약의 권장용량 투여 시 사람의 생식능에 영향을 미칠 가능성은 거의 없다. 임부 및 수유부에서 이 약의 첨가제 노르플루란(HFA134a)에 대한 사용 경험 또는 관련 자료는 없다. 다만 동물에서 생식기능 및 배태자 발달과 임상적으로 연관된 부작용은 없었다.

8. 과량투여시의 처치 이 약의 과량 투여 시 과다한 항콜린성 및/또는 β2 아드레날린성 징후 및 증상이 발생할 수 있다. 이 중 가장 빈번히 발생하는 것으로는 둔화된 시야, 입 건조, 오심, 근육 연축, 진전, 두통, 두근거림, 수축기 고혈압이 있다. 과도한 횟수의 투여가 장기간 지속될 경우에는 글루코코르티코스테로이드의 전신적인 영향이 발생할 수 있다. 이 약의 과량투여 시 정해진 요법은 없으며 필요시 상태를 모니터링하고 적절한 보조치료를 실시한다.

9. 적용상의 주의 1) 이 약은 흡입용으로만 사용한다. 2) 환자에게 올바른 흡입기 사용법에 대해 교육하는 것은 중요하다. ① “기기 사용설명서”를 주의 깊게 읽어본다. ② 흡입기는 사용하기 전에 흔들어 준비한다. 처음 사용하기 전에는 공기 중으로 4회 분사한다. 만약 7일 넘게 사용하지 않았다면, 2회 분사한다. 3) 사용방법 ① 마우스피스(흡입구)의 뚜껑을 연다. ② 매번 사용 전에 흡입기를 잘 흔든다. ③ 숨을 최대한 내쉰다. ④ 마우스피스(흡입구)를 물고 입술을 다문 뒤 고개를 뒤로 젖힌다. 이때 혀가 마우스피스 아래에 있게 한다. ⑤ 숨을 천천히 깊게 들이마시면서, 1회 분사한다. 더 이상 숨을 마실 수 없을 때까지 계속 숨을 들이마신다. ⑥ 최대 10초까지, 최대한 오래 숨을 참는다. ⑦ 두 번째 흡입을 위해 ②~⑦을 반복한다. ⑧ 마우스피스(흡입구)의 뚜껑을 닫는다. ⑨ 물로 입 안을 헹구고 물을 뱉어낸다. 삼키지 않도록 주의한다. 4) 환자에게 올바른 제품 사용법에 대해 교육해야 하며, 사용 설명서를 주의 깊게 읽어볼 것을 권고해야 한다. 5) 분사와 흡입이 동시에 이루어지도록 조절하는 데 어려움을 겪는 환자는 적절한 의약품 투여를 위해 이 약을 스페이서와 함께 사용할 수 있다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항 1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 2) 30°C를 넘는 온도에서 보관하지 않는다. 열 또는 화염 근처에서 사용하거나 보관하지 않는다. 50°C를 넘는 온도에 노출시키지 않는다. 냉장보관하지 않는다. 3) 사고를 방지하고 품질을 보장하기 위해 원래 용기 이외의 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다. 4) 약액통이 심지어 비어 있더라도, 약액통을 부수거나 구멍을 뚫거나 불에 태우지 않는다. 5) 흡입기를 1주일에 1회 세척하며, 환자용 사용설명서에 나온 세척 방법을 따른다. 6) 흡입기를 건조한 장소에서 보관한다. 7) 개봉 후 사용기간 : 3개월