어나프라주

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약에 과민반응이 있는 환자 2) 불안정 협심증, 울혈성 심부전 환자, 심전도 측정치 중 QRS > 200msec 이거나 QTcF > 450msec(남성) 또는 QTcF > 470msec(여성)인 자 3) 중등도-중증의 신장애 환자 4) 중등도-중증의 간장애 환자 5) 18세 미만 소아 환자 6) 임부 및 수유부 7) PR 또는 QRS 간격을 증가시킨다고 알려진 약물을 투여한 환자 8) 강력한 CYP3A4 억제제를 투여한 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 경증의 신장애 환자 2) 경증의 간장애 환자 3) 심기능 장애가 있거나 의심되는 자 4) OCT2 및 MATE1/2K 기질을 투여한 환자

3. 이상반응 복강경 대장절제술 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험(K301시험)에서 총 284명(이 약 투여군 141명, 위약군 143명)을 대상으로 이 약 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여하여 안전성을 평가한 결과, 이 약 1,000 mg을 투여받은 환자 중 101명(71.6%), 위약을 투여받은 환자 중 98명(68.5%)에서 이상반응이 확인되었다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도였다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 구역(34.0%), 시술 후 열(31.9%), 구토(13.5%)였다. 다음 표 1에 3상 임상시험에서 이 약에 대해 2% 이상 보고된 이상반응을 국제의약용어(MedDRA) 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)에 따라 빈도 별로 정리하였으며 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다. 표 1. 3상 임상시험에서 2% 이상 보고된 이상반응 이상반응 건수(%) 이 약 (N=141) 위약 (N=143) 위장관 장애 구역 48(34.0) 44(30.8) 구토 19(13.5) 10(7.0) 혈변 배설 10(7.1) 9(6.3) 입 건조 5(3.5) 4(2.8) 상복부 통증 3(2.1) 손상, 중독 및 시술 합병증 시술 후 열 45(31.9) 41(28.7) 혈관 장애 고혈압 12(8.5) 11(7.7) 정맥염 10(7.1) 5(3.5) 신경계 장애 두통 7(5.0) 6(4.2) 어지러움 4(2.8) 4(2.8) 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 5(3.5) 12(8.4) 관절통 3(2.1) 3(2.1) 임상 검사 혈압 상승 5(3.5) 3(2.1) 피부 및 피하 조직 장애 가려움증 3(2.1) 1(0.7) 이 약을 투여받은 수술 후 통증 환자(이 약 투여군 468명, 위약군 409명) 대상 안전성 분석 결과, 이 약을 투여받은 환자 중 364명(77.8%), 위약을 투여받은 환자 중 290명(70.9%)에서 이상반응이 확인되었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 구역(45.1%), 구토(15.6%), 두통(14.5%), 시술 후 열(11.5%), 어지러움(10.5%), 졸림(6.0%)이었다. 흔하지는 않지만 심전도 PR 연장(1.3%)과 QRS 복합 연장(0.9%)이 보고되었다. 표 2. 수술 환자 통합 집단에서 2% 이상 보고된 이상반응 이상반응 건수(%) 이 약 (N=468) 위약 (N=409) 위장관 장애 구역 211(45.1) 156(38.1) 구토 73(15.6) 36(8.8) 변비 25(5.3) 21(5.1) 혈변 배설 10(2.1) 9(2.2) 신경계 장애 두통 68(14.5) 55(13.4) 어지러움 49(10.5) 23(5.6) 졸림 28(6.0) 12(2.9) 손상, 중독 및 시술 합병증 시술 후 열 54(11.5) 49(12.0) 피부 및 피하 조직 장애 가려움증 24(5.1) 12(2.9) 혈관 장애 고혈압 21(4.5) 16(3.9) 저혈압 11(2.4) 10(2.4) 정맥염 10(2.1) 5(1.2) 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 21(4.5) 22(5.4)

4. 일반적 주의 1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단기간동안 최소 유효용량으로 투여한다. 2) 의사는 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현을 모니터링 한다. 특히 이 약에서 PR 및 QRS 연장이 관찰되었으므로, 심기능을 주의깊게 모니터링한다. 3) 심장 전도 이상 이 약 투여 시 정상범위 내에서 PR 연장 및 QRS 연장이 관찰되었으며, 이 약 투여 후 24시간 이내 회복되었다.

5. 상호작용 1) 이 약에 대한 약동학적 상호작용 평가를 위한 임상시험은 수행되지 않았다. 2) 이 약은 사이토크롬 P450(CYP) 3A4/5에 의해 주로 대사된다. 이 약과 활성대사체(VVZ-368)는 CYP3A4 와 OCT2, MATE1/2K에 대해 약하거나 중간 정도 억제능을 가진다. 생체 외(in vitro)에서, 이 약과 활성대사체(VVZ-368)는 CYP 동종효소(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5)를 억제하지 않았다. 생체 외(in vitro)에서, 이 약과 활성대사체(VVZ-368)는 P-gp, BCRP, MRP1/2 및 OATP1B1, OATP1B3, OAT1/3 수송체의 기질이 아니었고 이들을 저해하지도 않았다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여 1) 임부 임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험은 수행된 바 없으며, 임신 중 이 약의 사용에 관한 정보가 충분하지 않으므로 임부 또는 임신을 계획 중인 환자에게 이 약을 투여하지 않는다. 랫드 동물 시험에서 초기배 발생과 관련하여 유해한 영향은 보이지 않았으나, 배‧태자 발생시험에서는 체중 및 체중증가량 감소, 태자 및 태반 무게 감소가 관찰되었다. 랫드의 출생 전후 발생 및 모체기능 시험에서 이 약과 관련한 모체 체중감소 및 임신에 따른 체중증가량 억제가 관찰되었고 수유기 동안 체중감소를 보였으며 충분히 회복되지 않았다. 2) 수유부 이 약이 사람 및 동물에서 모유를 통해 분비되는지에 대해 연구된 바 없다. 따라서 이 약을 수유부에게 투여하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여 이 약을 투여받은 환자를 대상으로 발생한 이상반응을 연령별로 비교한 결과 전반적으로 안전성에 차이가 없었으나, 일부 고령자에서 민감성이 더 크게 나타날 수 있으므로 면밀히 모니터링 한다.

9. 신장애 환자에 대한 투여 경증 신장애 환자에서 정상 환자군 대비 유의미한 이상사례가 관찰되지 않았으나, 경증 신장애 환자에 대한 임상자료는 제한적이므로 신중히 투여한다. 중등증 및 중증 신장애 환자에 대해서는 연구된 바 없다.

10. 간장애 환자에 대한 투여 경증 간장애 환자에서 정상 환자군 대비 유의미한 이상사례가 관찰되지 않았으나, 경증 간장애 환자에 대한 임상자료는 제한적이므로 신중히 투여한다. 중등증 및 중증 간장애 환자에 대해서는 연구된 바 없다.

11. 과량 투여시의 처치 이 약의 과량투여에 대한 특정한 치료법이나 해독제는 알려져있지 않다. 과량 투여가 발생하는 경우, 어떠한 명백한 증상이나 징후가 없더라도 투여를 중지하고, 신속하게 의학적 처치를 해야 한다.

12. 적용상의 주의 1) 조제시 (1) 이 약은 항상 엄격한 무균상태에서 취급하며, 희석 후 48시간 이내에 사용한다. (2) 이 약은 생리식염주사액 외 다른 주사액과 혼합 시 안정성은 연구된 바 없다. (3) 주사제는 투여 전에 미립자 물질이 있는지 변색이 되었는지 육안으로 검사해야 한다. 만약 불투명한 입자, 기타 오염물질 또는 변색이 관찰된 경우, 절대 사용해서는 안된다. 2) 투여시 (1) 이 약은 정맥으로만 투여한다.